• Niepożądane interakcje leków są poważnym problemem medycznym. Zachodzą one nie tylko między jednocześnie przyjmowanymi lekami, zarówno pochodzenia syntetycznego, jak i naturalnego (np. ziołami), ale także między lekami - a suplementami oraz składnikami naszej diety lub używkami.

• Natomiast praktycznie nie poświęca się w nich uwagi bardzo istotnemu czynnikowi ryzyka dla chorych przyjmujących leki, jakim jest nałóg palenia tytoniu. O tym, że nie jest to problem błahy i dawno już zauważony na świecie świadczy fakt wzrostu liczby publikacji opisujących to niekorzystne zjawisko.

• Także w fundamentalnym dziele Stockley’s Drug Interactions cytowane jest 95 przypadków interakcji lek - „dymek z papierosa” .

Historia

• Ponad 2,000 lat temu , południowoamerykańscy Indianie zaczęli używać tytoń.

• Mieszkańcy Brazylii jako pierwsi wprowadzili papierosy zawijając liście tytoniu w papier.

• Krzysztof Kolumb przywiózł tytoń do Europy z jednej ze swoich wypraw do Ameryki.

• Pierwszymi Europejczykami używającymi tytoń byli żeglarze.

• Początkowo ludzie wierzyli, że tytoń ma właściwości lecznicze.

• Francuski ambasabor Jean Nicot założył plantacje tytoniu w 1659 roku opowiadając, że tytoń jest użyteczny w leczeniu ran, astmy i nowotworów.

• Od nazwiska ambasadora pochodzi nazwa nikotyna

• W wielu krajach do roku 1600 używanie tytoniu było zabronione prawem.

• W Turcji w tym czasie palacze tytoniu byli torturowani lub zabijani.

• W Chinach osoba u której znaleziono tytoń była karana ścięciem głowy.

• W Rosji palacze tytoniu , w przypadku dwukrotnego złapania podlegali karze.

Według danych Światowej Organizacji Zdrowia na raka płuc umiera od 10,5 do 40 razy więcej osób palących niż niepalących. Na raka gardła i krtani od 5,4 do 8,2 razy więcej palaczy niż niepalących. Na nowotwory układu pokarmowego ludzie palący umierają 2,8 razy częściej niż niepalący.

Z sondażu przeprowadzonego przez CBOS, opublikowanego w maju 2008 roku wynika, że co trzeci Polak (32 proc.) deklaruje palenie tytoniu .

Każdego roku w Polsce około 100 tys. zgonów ma bezpośredni związek z negatywnymi skutkami palenia tytoniu, przy czym ponad połowa z nich (60%) dotyczy osób w wieku 35-69 lat . Być może niektóre z nich mają także bezpośredni związek z zażywanymi lekami.

W oparciu o badania różnych ośrodków naukowych przyjmuje się, że dym tytoniowy oprócz alkaloidów pirydynowych (nikotyny, nornikotyny, kotyniny, anabazyny i anatabiny), zawiera około 4800 innych związków chemicznych, z których około 69 uznanych jest za kancerogenne.

Należą do nich policykliczne węglowodory aromatyczne (PAHs - polycyclic aromatic hydrocarbons), zawierające od 3-7 skondensowanych pierścieni, których źródłem są cykliczne izoprenoidy i fitosterole, a także N-nitrozoaminy, aminy aromatyczne, reaktywne rodniki CH- oraz niektóre z 19 metali ciężkich, takich jak: tal, ołów, antymon, bizmut, tellur, kadm, chrom, nikiel, rtęć, arsen i polon.

Jednak na podstawie dotychczasowych badań uznaje się, że głównym składnikiem odpowiedzialnym za interakcje z lekami w sposób pośredni są policykliczne węglowodory aromatyczne (PAHs), będące potencjalnymi induktorami cytochromu P450, głównie jego izoenzymów CYP1A1, CYP1A2 i prawdopodobnie CYP2E1.

Inne substancje chemiczne mogą także oddziaływać z enzymami wątrobowymi, jakkolwiek ich rola wydaje się być mniejsza. Induktory węglowodorowe wykazują małą swoistość
substratową, pobudzając procesy hydroksylacji aromatycznej, poprzez wzrost aktywności hydroksylazy węglowodorów aromatycznych (AHH).

Cytochrom P-450

CYP1A2 intensywnie uczestniczy w ich przemianach ustrojowych leków.

W skutek nasilenia i przyspieszenia biotransformacji leków będących substratami dla CYP1A2 policykliczne węglowodory aromatyczne (PAHs) mogą więc u palaczy obniżać, bądź niwelować ich działanie farmakologiczne.

Istotne jest, że interakcje leków ze składnikami dymu tytoniowego mogą dotyczyć również tak zwanych palaczy biernych, to jest osób przebywających jedynie w atmosferze dymu tytoniowego.

Badania Mayo wykazały bowiem, że współczynnik eliminacji teofiliny w porównaniu z grupą kontrolną jest u dzieci narażonych na dym tytoniowy o 50% wyższy.

Należy również zwrócić uwagę na osoby uzależnione - „rzucające” palenie, albowiem nagłe odstawienie, a co za tym idzie brak zawartych w dymie tytoniowym czynników indukujących CYP1A2 może przyczyniać się do zmian farmakokinetyki wielu przyjmowanych leków.

Interakcje

• Interakcje w fazie farmakokinetycznej – dotyczą wpływu jednego leku (substancji) na losy drugiego leku w organizmie na etapach wchłaniania, transportu, dystrybucji, biotransformacji i wydalania.

• Interakcje w fazie farmakodynamicznej – polegają na zmianie czasu, siły i działania leku pod wpływem działania farmakodynamicznego drugiego jednocześnie podanego leku.

INTERAKCJE W FAZIE FARMAKOKINETYCZNEJ

Kofeina, ze względu na swoją popularność jest istotnym czynnikiem ryzyka dla osób palących. Oprócz „małej czarnej”, czy herbaty z guarany lub yerba mate jest środkiem pobudzającym stosowanym powszechnie w dużych dawkach, jako dodatek do napojów energetyzujących, takich jak coca-cola, „energy drink”.

• u palaczy, klirens kofeiny wzrasta nawet o 56%, a stężenie jest średnio 2 do 3 razy niższe, niż u osób niepalących,

• W przypadku teofiliny, występującej zarówno w używkach jak i w lekach (Afonilum, Dilatane, Euphylin, Solosin, Teocard, TheoCaps, Theodor, Tyheospirex, Theovent, Unidur) metabolizowanej także przez CYP1A2, wykazano u palaczy wzrost klirensu (58 - 100%), przy jednoczesnym obniżeniu do 63% okresu półtrwania teofiliny.

• Klozapina (Alemoxan, Clocinol, Klozapol, Leponex) - atypowy lek antypsychotyczny, z wąskim indeksem terapeutycznym metabolizowany głównie przez CYP1A2.

• W badaniach udowodniono, że u palaczy jej średni poziom w surowicy stanowi jedynie około 81.8% w odniesieniu do osób niepalących. U palących mężczyzn jest on jeszcze niższy, wynosił zaledwie 67.9% i może być przyczyna braku skuteczności terapii.

• Olanzapina (Olzapin, Zalasta, Zolafren, Zolaxa, Zyprexa) jest kolejnym lekiem z grupy atypowych neuroleptyków metabolizowanych przez bezpośrednią N-glukuronidację, przy udziale izoenzymów CYP1A2 i CYP2D6.

• Z przeprowadzonych badań wynika, że przy właściwie dobranej dawce, stężenie leku w stanie stacjonarnym w surowicy palaczy jest pięciokrotnie niższe, niż w grupie osób niepalącej tytoniu.

• Fluvoxamine (Fluvox, Fevarin) jest selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), również metabolizowanym przy współudziale izoenzym CYP1A2 oraz polimorficzny CYP2D6.
  Jest potencjalnym inhibitorem CYP1A2.

• U palaczy, w porównaniu z niepalącymi pacjentami obserwuje się znaczące obniżenie maksymalnego stężenia leku w surowicy (32%), stężenia w stanie stacjonarnym (39%) oraz AUC (31%).

• Pochodne benzodiazepiny takie jak: alprazolam, lorazepam, oxazepam czy diazepam zaobserwowano wzrost wartości klirensu, a zatem obniżenie okresu biologicznego półtrwania.

• W obu przypadkach objawia się to brakiem lub zmniejszoną skutecznością działania biologicznego.

• Takryna - lek stosowany w chorobie Alzheimera znacząco wchodzi w interakcje ze składnikami dymu tytoniowego. U palaczy obserwuje się bowiem obniżenie do 50% biologicznego okresu półtrwania leku, a w konsekwencji trzykrotne obniżenie stężenia w surowicy.

• Insulina - podawana wziewnie jest przeciwwskazana zarówno u osób palących, jak i tych pacjentów, którzy zaprzestali palenia przed upływem 6 miesięcy. Zastosowanie tej postaci leku związane jest bowiem z ryzykiem hipoglikemii, spowodowanej szybszym i 2-5 razy wyższym stężeniem leku we krwi osób palących.

• Irinotekan – (Irinitecan, Marne, Campto) jest lekiem przeciwnowotworowym, analogiem kamptotecyny działającym jako specyficzny inhibitor topoizomerazę I DNA. Badania dotyczące wpływu palenia tytoniu na poziom podawanego irinotekanu i obniżenie poziomu krwinek białych obojętnochłonnych (neutropenia) wykazały, że u palaczy pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) może być nawet do 40% mniejsze.

INTERAKCJE W FAZIE FARMAKODYNAMICZNEJ

• Złożone hormonalne środki antykoncepcyjne - skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych nie ulega obniżeniu, ale palenie tytoniu znacząco podnosi stopień ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu krążenia.

• Ryzyko wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych wzrasta z wiekiem, szczególnie u kobiet palących przez wiele lat. Dlatego stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych jest przeciwwskazane u kobiet powyżej 35 roku życia, które wypalają więcej niż 15 papierosów dziennie.

• U palaczy ulega obniżeniu skuteczność kortykosterydów stosowanych inhalacyjnie w leczeniu astmy. A mianowicie obserwowano, że u pacjentów niepalących z łagodną astmą, przyjmujących wziewnie przez okres trzech miesięcy dawkę 1000μg fluticasone (Avamys, Saltikan, Seretide, Cutivate, Flixonase, Flixotide) dziennie następuje znaczący wzrost maksymalnego przepływu na szczycie wdechu (27 l/min), w porównaniu do palaczy (5 l/min) leczonych analogiczna dawka leku .

INTERAKCJE LEKÓW Z NIKOTYNĄ

Nikotyna - jest głównym alkaloidem pirydynowym obecnym w liściach tytoniu. Jest substancją silnie toksyczną, działającą głównie na układ nerwowy, zarówno ośrodkowo, jak i obwodowo. W bardzo małych dawkach pobudza układ nerwowy, powodując krótkotrwałe przyspieszenie czynności serca i wzrost ciśnienia krwi.

• Jeden papieros zawiera 8 - 20 mg nikotyny, z czego absorpcji ulega 0.05 - 2.5 mg. Wchłania się drogą oddechową, pokarmową oraz przez skórę, wykazując błyskawiczne działanie, gdyż do pokonania drogi - jama ustna, płuca, krew krążenia małego, serce, aorta, tętnice mózgu - potrzebuje zaledwie 7 sekund.

• W dużych dawkach (LD50 to ok. 50 mg/kg masy ciała) ma działanie gangliplegiczne - porażające receptory cholinergiczne N w zwojach autonomicznych.

• Ze względu na własną aktywność farmakologiczną należałoby uznać, że nikotyna powinna głównie wchodzić w interakcje farmakodynamiczne.

• Klozapina – stosowana łącznie z nikotyną indukuje izoenzymy cytochromu P450, powodując obniżenie poziomu leku w surowicy, a przez to zmniejszając efektywność zwykle stosowanej dawki.

• Memantine (Akatinol, Axura, Ebixa) – równocześnie podawana z nikotyną może zmieniać w surowicy zarówno poziomy nikotyny jak i memantyny.

• Cimetidine (Altramet, Apo-Cimetidine, Belomet, Cimegast, Cimetidine, Cinamet, Histodil, Tagamet) - łączne podawnie nikotyny z cymetydyną i innymi antagonistami receptora H₂ - ranitydyną, famotydyną (Famotydyne – Apo-Famo, Fagastin, Famidyna, Famogast, Novo-Famotidine, Quanatel, Ulfamid) obniża o około 30 % klirens nikotyny, co może przyczyniać się do wystąpienia efektów toksycznych związanych z przedawkowaniem nikotyny takich jak: nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha czy zawroty głowy. Prawdopodobny mechanizm tej interakcji polega na obniżeniu metabolizmu nikotyny.

• Leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe – przegląd piśmiennictwa dostarcza sprzecznych danych dotyczących dawkowania tej grupy leków. I tak w przypadku atracurium dawki leku powinny być u osób palących o 25% niższe, natomiast vecuronium – wyższe. W przypadku zastosowania rokuronium nie zaobserwowano istotnych różnic w dawkowaniu leku u osób niepalących i palaczy, wypalających ponad 10 papierosów dziennie.

PODSUMOWANIE

Ze względu na ciągle bardzo wysoki procent palaczy, prezentowany materiał, stanowiący tylko zasygnalizowanie niebezpieczeństwa, powinien skłaniać do refleksji, szczególnie lekarzy i osoby odpowiedzialne za opiekę farmaceutyczną.

Ponieważ zagrożeniem jest zarówno palenie, jak i okres abstynencji od palenia, rutynowym powinno stać się uzyskanie od pacjenta informacji na temat czynnego palenia tytoniu i ewentualna korekta dawek leków wchodzących w interakcje ze składnikami dymu tytoniowego.

Nie należy tu także zapominać o biernych palaczach (np., dzieciach), u których działania niepożądane lub brak efektów terapeutycznych może mieć bezpośredni związek z przebywaniem w atmosferze dymu tytoniowego.

Istotne jest także bezpieczne prowadzenie nikotynowej terapii zastępczej (NRT), gdyż stosowanie popularnych plastrów lub gum do żucia nie zawsze jest być obojętne dla zdrowia pacjenta.

Źródło:
Wybrane fragmenty z konferencji prasowej z dnia 2009-04-01 "Leki a palenie tytoniu. Interakcje leków u osób palących. Epoka termometrów rtęciowych spokojnie dobiega końca...?"
http://www.urpl.gov.pl/lek_bezpieczny/2009_04_lek_bezpieczny.asp