W poprzednich numerach „Farmakoekonomiki szpitalnej” mieli Państwo okazję zapoznać się z artykułami na temat interakcji leków w fazie farmakokinetycznej czyli interakcji, które wpływają na procesy wchłaniania leku, dystrybucji, metabolizmu lub wydalania . Od numeru 8/2009 rozpoczynamy cykl artykułów, który opisywał będzie najważniejsze interakcje leków zachodzące w fazie farmakodynamicznej.

Interakcje leków w fazie farmakodynamicznej

Interakcje w fazie farmakodynamicznej polegają na wzajemnym modyfikowaniu czasu, siły i działania farmakologicznego przez równocześnie stosowane leki. Interakcje farmakodynamiczne nie wpływają na stężenie leku w osoczu i miejsce działania leku w przeciwieństwie do interakcji farmakokinetycznych, w których jeden lek modyfikując wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub eliminację drugiego leku zmienia w ten sposób jego stężenie w osoczu, a w konsekwencji stężenie leku w jego docelowym miejscu działania.

Wystąpienia interakcji w fazie farmakodynamicznej można się spodziewać wtedy gdy leki wzmagają wzajemnie swój efekt (działają synergistycznie) lub działają przeciwstawnie (antagonistycznie) na ten sam receptor, efektor lub proces sprzężenia zwrotnego. W wyniku powyższego możemy dokonać podziału interakcji farmakodynamicznych ze względu na ich mechanizm działania na: receptorowe, enzymatyczne i fizjologiczne. Interakcje receptorowe i enzymatyczne występują w przypadku zastosowania leków działających na ten sam receptor lub enzym (np. agoniści receptorów β₂ – salbutamol i betablokery - propranolol) . Interakcje fizjologiczne, inaczej czynnościowe występują wówczas, gdy leki działające na różne receptory lub enzymy przez różne mechanizmy działania powodują takie same lub przeciwne skutki fizjologiczne.

Dobra znajomość właściwości farmakodynamicznych stosowanych leków pozwala wykorzystać interakcje korzystne dla chorego, a uniknąć tych , które są niepożądane. Interakcje farmakodynamiczne znacznie trudniej jest sklasyfikować od interakcji farmakokinetycznych. Są one co prawda dość powszechne ale nie zawsze mogą być rozpoznane.

Interakcje synergistyczne

Jeżeli dwa leki wywierające ten sam efekt farmakologiczny są podane jednocześnie to ich efekt działania może być wzmożony. Mówimy wtedy o synergizmie, czyli o zgodnym jednokierunkowym działaniu obu leków. Na przykład jednoczesne podanie leków działających depresyjnie na centralny układ nerwowy (np. leki przeciwdepresyjne ,nasenne , przeciwpadaczkowe, przeciwhistaminowe) może prowadzić do nadmiernej senności. Podobnie może się zdarzyć w przypadku kombinacji w/w leków z alkoholem.

Interakcja synergistyczna może dotyczyć zarówno głównego działania farmakologicznego, jak i głównego działania niepożądanego podanych leków. Możliwy jest również synergizm krzyżowy w zakresie głównego działania farmakologicznego jednego leku z głównym działaniem niepożądanym drugiego, jednocześnie podanego leku (patrz. Rys 1).

Rys. 1 Synergizm krzyżowy

^{Opracowano na podstawie prezentacji – “Drug Interaction”, Dr. Hesham Aly Salem, Cairo University Faculty of Pharmacy,Dept. of Pharmacology & Toxicology 2008}

Często efektem interakcji synergistycznych jest wyłącznie efekt toksyczny (np. addycyjna ototoksyczność, nefrotoksyczność, depresja szpiku kostnego, wydłużenie odstępu QT) . Przykłady tego typu reakcji zostały wymienione w Tabeli 1.

Do bardziej precyzyjnego opisania interakcji synergistycznych używa się dodatkowych określeń synergizmu addycyjnego i hiperaddycyjnego. Poniżej podajemy ich definicje chociaż w praktyce klinicznej do tego rodzaju określeń podchodzi się różnie, gdyż bardzo trudno jest określić stopień wzmożenia aktywności jednego leku przez drugi. Trudno jest też powiedzieć czy po jednoczesnym podaniu dwóch leków ich efekty działania będą większe lub mniejsze od sumy ich indywidualnych działań.

Efektem interakcji synergistycznych może być synergizm addycyjny (sumacja) lub hiperaddycyjny (potencjalizacja). W przypadku synergizmu addycyjnego działanie leków podanych razem stanowi sumę działania poszczególnych składników (1+1=2). np. alkohol + benzodiazepiny, β-blokery + blokery kanałów wapniowych. Synergizm hiperaddycyjny zachodzi wtedy gdy dwa leki podane razem wywierają efekt farmakologiczny znacznie większy niż suma działania poszczególnych składników (1+1=3) np. cyklobarbital + diazepam, trymetoprym + sulfametoksazol.

Jednym z bardziej znanych rezultatów interakcji synergistycznych jest zespól serotoninowy (ZS), który uchodzi za rzadkie, potencjalnie zagrażające życiu powikłanie związane ze stosowaniem leków o działaniu serotoninergicznym (patrz Tabela 2). Zespół serotoninowy może wystąpić wyjątkowo po zastosowaniu tylko jednego leku, który powoduje nadmierną stymulację receptorów 5-HT ale najczęściej występuje wtedy gdy dwa lub więcej leków (tzw. serotoninergicznych) działa wspólnie. Charakterystyczne dla zespołu serotoninowego objawy obejmują trzy główne grupy. Są to objawy poznawczo-behawioralne (np. dezorientacja, drażliwość, pobudzenie, śpiączka), objawy nerwowo-mięśniowe (np. mioklonie, hyperrefleksje, sztywność mięsni, drżenie) oraz zaburzenia wegetatywne (np. hipertermia, obfite pocenie się, tachykardia). Objawy powyższe zostały opisane bardziej szczegółowo w Tabeli 2. Aby stwierdzić występowanie ZS należałoby u pacjenta rozpoznać przynajmniej jeden lub dwa objawy z każdej kategorii.

Zespół serotoninowy może rozwinąć się zaraz po dodaniu leku serotonergicznego do innego leku serotonergicznego, lub nawet po zastąpieniu leku z pominięciem zachowania długiej przerwy tzw. „okresu wypłukania”. Zazwyczaj objawy zespołu serotoninowego ustępują w ciągu 24 h od odstawienia leków, które były przyczyną jego wystąpienia.

^{Opracowano na podstawie
a. Przykłady leków serotoninergicznych - ulotki informacyjnej leku Effexor (Wenlafaksyna)
b. Objawy związane z zespołem serotoninowym - Susan Sorenson – „Serotonin Syndrome” Utox Update, volume 4, issue 4, 2002}

W następnym numerze farmakoekonomiki szpitalnej zostaną omówione kolejne typy interakcji w fazie farmakodynamicznej.

mgr farm. Paweł Kozaczuk,
mgr farm. Ewa Zygadło
Centrum Informacji o Leku
http://www.leki-informacje.pl

Źródła:

1. Stockley’s Drug Interactions Pharmaceutical Press 2007

2. Farmakologia kliniczna pod red. K.Orzechowskiej-Juzwenko 2006

3. Interakcje leków w praktyce klinicznej – E.Kostka-Trąbka, J.Woroń 2006

4. Effexor (Wenlafaksyna) - Ulotka dla pacjenta: informacja dla użytkownika http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/referral/efexor/efexor_annexI_III_pl.pdf

5. Principles of clinical pharmacology - second edition. Arthur J. Atkinson Jr., Darrell R. Abernethy, Charles E. Daniels, Robert L. Dedrick, Sanford P. Markey,

6. Farmakodynamika pod red. W.Jańca i J.Krupińskiej 2002

7. Farmakologia i Toksykologia Mutschler 2001

8. Farmacja praktyczna Renata Jachowicz Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2007, 2008

9. Stefan Krzymiński, Urszula Kawalec-Hurny, Małgorzata Czekaj, Ewelina Piotrowska – „Zespół serotoninowy w przebiegu leczenia trazodonem - opis przypadku” Anestezjologia i Ratownictwo 2009; 3: 37-41, http://www.anestezjologiairatownictwo.pl/archiwum/2009_01_zespol_serotoninowy.pdf

10. Susan Sorenson – „Serotonin Syndrome” Utox Update, volume 4, issue 4, 2002 http://uuhsc.utah.edu/poison/healthpros/utox/Vol4_No4.pdf

11. Prezentacja - Drug Interaction, Dr. Hesham Aly Salem, Cairo University Faculty of Pharmacy,Dept. of Pharmacology & Toxicology 2008

12. Wyklad "Drug Interactions" Scott R. Penzak, Clinical Pharmacokinetics Research Laboratory, Clinical Center Pharmacy Department , National Institutes of Health http://www.cc.nih.gov/training/training/principles/slides/DrugInteractions.08-09oneslide.pdf

Artykuł opublikowany w Farmakoekonomice szpitalnej nr 8/2009