Interakcje produktów leczniczych pochodzenia roślinnego

Stosowanie leków pochodzenia roślinnego

Bariery:

• Przekonanie o braku skuteczności leków pochodzenia roślinnego
• Mylenie pojęć (np. ziołolecznictwo = homeopatia)
• Brak wiedzy teoretycznej

Wybór chorego:

• Decyzja podjęta bez konsultacji z lekarzem (ok. 70%)
• Zachęta ze strony rodziny lub przyjaciół
• Choroby przewlekłe
• Świadomość o niewielkiej skuteczności dotychczas stosowanej terapii konwencjonalnej

Najczęściej stosowane w Europie leki pochodzenia roślinnego

PRODUCT	US$ MILLION	PRODUCT	US$ MILLION
Gingko	600	Butchers Broom	120
Valerian	300	Evening Primrose	110
Horse Chestnut	250	Pygeum	105
Saw Palmetto	230	Melilot	100
Bitter Orange Extract	220	Grape Seed	90
Garlic	200	Milk Thistle	80
Hawthorn	140	Melissa	65
Ginseng	140	Nettle	60
Psyllium	125	Bilberry	60
Echinacea	120	Chamomile	45
TOTAL	3,160
Source: M.K. Eaves 2000

Interakcje - czynniki ryzyka

• Schorzenia układu krążenia
  • Leki o niskim współczynniku terapeutycznym
  • Glikozydy nasercowe
  • Leki przeciwkrzepliwe (warfarin)
• Podeszły wiek
  • przewlekłe stosowanie leków
• Leki immunosupresyjne (cyklosporyna)
• Cukrzyca
• Depresja
• AIDS (Inhibitory proteazy)

Interakcje

Zmniejszenie dostępności biologicznej

• ↓ Wchłanianie (substancje zawierające śluzy, błonnik,  ↑ p-glikoproteina)
• ↓ Metabolizm (↑ CYP 450)
• ↑ Eliminacja (leki moczopędne, przeczyszczające)

Potęgowanie dostępności biologicznej

• ↑ Wchłanianie (Zingiber officinale)
• ↓ Metabolizm (↓ CYP – naringenina)
• ↓ Eliminacja (lukrecja)

Hypericum perforatum Dziurawiec zwyczajjny

Wskazania : depresja (łagodna/umiarkowana)
Mechanizm: hyperycyna, hyperforyna hamowanie pobierania NA, DA, 5-HT

Działania niepożądane: fototoksyczność, przełomy nadciśnieniowe?

Skuteczność: udowodniona w kontrolowanych badaniach klinicznych

Hypericum perforatum –Interakcje (1)

• Powinowactwo hiperforyny do PXR (aktywowanego również przez szereg endogennych i egzogennych związków chemicznych: steroidów, antybiotyków i kwasów żółciowych) w jelitach i wątrobie. PXR reguluje ekspresję CYP3A in vivo.
  PXR reguluje również ekspresję wielu genów decydujących o metabolizmie, utlenianiu, sprzęganiu i transporcie ksenobiotyków.
• Teofilina –stężenie w surowicy krwi ↓ (CYP1A2), konieczność zwiększenia dawki z 600 na 1600 mg/dobę aby utrzymać stężenie 9.2 μg/ml; po odstawieniu stężenie osiąga 19.6 μg/ml
• Digoksyna – AUC ↓ (po 10 dniach zmniejszone o 25%), zmniejszenie absorpcji? (indukcja glikoproteiny P)
• Warfaryna - AUC ↓, INR ↓
• Cyklosporyna-stężenie w surowicy krwi ↓ (CYP3A4) (też jest substratem dla glikoproteiny P)

Hypericum perforatum –Interakcje (2)

Zespół serotoninowy” po stosowaniu innych leków przeciwdepresyjnych (hamowanie pobierania zwrotnego 5HT, DA, NA; stany psychotyczne, biegunka, bóle głowy, bóle mięśniowe)

• Trazodon
• Sertralina
• Nefazodon
• Fluoksetyna
• Paroksetyna - senność, zaburzenia równowagi

Hypericum perforatum –Interakcje (3)

Krwawienia międzymiesiączkowe u kobiet stosujących estrogeny, i doustne leki antykoncepcyjne (obniżenie stężenia etylenoestradiolu; indukcja CYP3A4)

Obniżenie ciśnienia tętniczego (nawet do 60/20 mm Hg) po stosowaniu:

• Fentanylu
• Propofolu
• d-Tubokuraryny
• Sukcynylocholiny

Hypericum perforatum –Interakcje (4)

Niebezpieczeństwo łącznego stosowania z inhibitorami proteaz (hamowanie CYP3A4)

• Indinaviru
• Amprenaviru
• Nefilnaviru
• Saquinaviru

oraz z inhibitorami odwrotnej transkryptazy:

• Delavirdiny
• Efiravenzu
• Nevirapiny

Hypericum perforatum –Interakcje (5)

• Midazolam – stężenie w surowicy ↓ (CYP3A4)
• Valeriana officinalis - delirium
• Loperamid - delirium

Ginkgo biloba Miłorząb japoński

Wpływ na aktywność CYP 450

• Ginkgolidy (laktony terpenowe) – brak wpływu
• Aglikony flawonolowe (apigenina, myricetyna, kempferol)
  • kwercetyna ↓ CYP 2C9

Interakcje (1)

Potęgowanie przeciwkrzepliwego działania

• pochodnych kumaryny (warfaryna - krwotoki wewnątrzmózgowe)
• NLPZ (aspiryny)
• Heparyny
• Tiklopidyny
• Paracetamolu oraz
• Ergotaminy/kofeiny – krwiaki nadoponowe

Interakcje (2)

• Trazodon (śpiączka po 3 dniach stosowania!)

Mechanizm:

• powinowactwo substancji czynnych Ginkgo biloba do receptorów GABA-_A i GABA-_B
• Działanie GABA-ergiczne metabolitu trazodonu:
  1-(m-chlorophenylo) piperazyny

Thea sinensis  Coffea arabica Cola nitida Paulinia guarana Ilex paraguariensis

Interakcje (1)

• Zmniejszenie wchłaniania żelaza z przewodu pokarmowego 50-750 ml herbaty/dobę (≈ 250 ml) prowadzi do zwiększenia częstotliwości występowania anemii mikrocytarnej
• Hamowanie przeciwkrzepliwego działania warfaryny (duża zawartość witaminy K)
• Hamowanie hemodynamicznych efektów działania adenozyny

Interakcje (2)

• Efedryna + (teofilina/kofeina) – zmniejszenie masy ciała, hipertermia, bezsenność, drżenia mięśniowe,  pobudzenie ośrodkowe, częstoskurcz, zawroty głowy
• Inhibitory MAO - nadciśnienie tętnicze
• Klozapina – zwiększenie stężenia klozapiny w surowicy krwi (konkurencja o CYP1A2)
• Fenytoina nasila metabolizm i eliminację kofeiny

Interakcje (3)

Hamowanie metabolizmu

• Kofeiny (CYP1A2)
• Chinolonów (kwas pipemidowy, norfloksacyna, ciprofloksacyna)
• Doustnych środków antykoncepcyjnych
• Cimetydyny
• Werapamilu
• Disulfiramu
• Flukonazolu
• Meksyletyny

Interakcje (4)

• Pentobarbital – antagonizm
• Diazepam (zmniejszenie stężenia o 22%)

Podobnie zmniejszenie stężenia:

• Klonazepamu
• Triazolamu
• Zopiklonu
•  
• Stężenie soli litu w surowicy ↓ (a po odstawieniu używek gwałtownie wzrasta)

Theobroma Cacao Kakaowiec właściwy

• Aspiryna i inne leki hamujące agregację płytek krwi

Mechanizm:

• Zwiększenie ekspresji glikoprotein IIb-IIIa po 6 godzinach od spożycia
  • Epikatechiny i oligomeryczne procyjanidyny
  • Teobromina – (antagonizm – receptory adenozynowe)

Allium sativum Czosnek pospolity

Wskazania: hipercholesterolemia, miażdżyca, nadciśnienie tętnicze.

Mechanizm: dz. antyagregacyjne (synteza TXA↓, COX ↓, lipooksygenaza ↓, fosfolipaza ↓, antyoksydacyjne, hipotensyjne, przeciwnowotworowe, immunomodulacyjne (IL-2↑, uwalnianie interferonu ↑), przeciwbakteryjne.

Działania niepożądane: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, hamowanie krzepnięcia, reakcje alergiczne

Skuteczność: udowodniona w kontrolowanych badaniach klinicznych

Interakcje

• Zwiększenie ryzyka krwawienia: NLPZ
  (indometacyna, aspiryna, dipyridamol, warfaryna)
• Agregacja płytek ↓
• INR ↑
• Tworzenie TXA ↓
• Hipoprotrombinemia ↑
• Spontaniczne krwiaki nadoponowe
• Leki hipolipemizujące – potęgowanie działania
  (chlorpropamid, insulina)
• Saquinavir (inhibitor proteazy) stężenie ↓

Glycyrrhiza glabra Lukrecja gładka

• Doustne środki antykoncepcyjne (antagonizm po stosowaniu dużych dawek lukrecji)
• Antagonizm kwasu glicyryzynowego z receptorem estrogenowym (wysokie stężenia) i pobudzenie (niskie stężenia)
• Izoflawony obecne w lukrecji mają działanie estrogenne
• Interakcja estrogenów z receptorem mineralokortykoidowym lub hamowanie aktywności
  dehydrogenazy 11ß-hydroksysteroidowej=zwiększenie wrażliwości na działanie kwasu glicyryzynowego

Cuzzolin i wsp. Safety implications…
Eur J Clin Pharmacol. 2006; 62:37

• G. glabra- lukrecja (kwas glicyryzynowy )
• Nadciśnienie
• Obrzęki
• Hipokaliemia
• Rabdomyoliza
• Hamowanie osi renina-angiotensyna –aldosteron przez kwas glicyretynowy- czynny metabolit
• Długotrwale (kilka tygodni!).

Coxeter i wsp. Herb-Drug Interactions…
Curr Med. Chem. 2004; 11:1513

• Hamowanie aktywności płytek krwi (in vivo i in vitro)=przedłużenie czasu krwawienia?
• Hamowanie aktywności cyklooksygenazy i lipooksygenazy
• Arylokumarynowy związek (GU-7) izolowany z G. glabra hamuje agregację płytek (zwiększenie stężenia cAMP w płytkach)

Inne efekty

• Możliwość interakcji z lekami metabolizowanymi przez CYP3A2, CYP2B, CYP1A2, CYP2A1
• Hamowanie niepożądanych objawów z przewodu pokarmowego po doustnym podawaniu, NLPZ, antybiotyków i nitrofurantoiny (działanie przeciwzapalne :
  hamowanie degradacji cytoprotekcyjnych prostaglandyn oraz działanie kortizolu)
• Hamowanie aktywności dehydrogenazy 11ßhydroksysteroidowej prowadzi do kumulacji kortizolu=odpowiedź mineralokortykoidowa
• Leki moczopędne (tiazydy, diuretyki pętlowe) potęgują możliwość wystąpienia hipokaliemii
• Zwiększenie wrażliwości na glikozydy nasercowe wynikające z obniżenia stężenia potasu w surowicy

Zabiegi operacyjne - odstawienie leczenia

Czosnek (krwawienia)	Przynajmniej 7 dni
Miłorząb (krwawienia)	Przynajmniej 36 godzin
Żeń-szeń (hipoglikemia, krwawienia)	Przynajmniej 7 dni
Dziurawiec (hamowanie działania wielu leków: przeciwkrzepliwych, cyklosporyny i in.)	Przynajmniej 5 dni
Kozłek lekarski (przedłużenie narkozy, objawy abstynencji)	Gwałtowne odstawienie przeciwwskazane, przy objawach abstynencji - benzodiazepiny

Morinda citrifolia (Noni)

• Dotychczas opisano 6 pojedynczych przypadków hepatotoksycznego działania Morinda citrifolia (2005-2007) (Stadlbauer i wsp. Am J Gastroenterol 2008103:2406)

• Stosowane dawki soku: od 2 x 20 ml/dobę do 2 l./dobę, przez 1 -4 tygodni. Objawy: bóle w nadbrzuszu, nudności, wymioty, anoreksja, biegunka

• Badania laboratoryjne wykazały podwyższenie miana transaminaz.
  W jednym przypadku konieczna była transplantacja wątroby!

• Mechanizm: antrachinony o działaniu hepatotoksycznym obecne w owocach Morinda citrifolia

Źródło:
Wybrane fragmenty z  konferencji prasowej z dnia 2009-09-02 "Interakcje produktów leczniczych pochodzenia roślinnego"
http://www.urpl.gov.pl/lek_bezpieczny/2009_09_lek_bezpieczny.asp