W pierwszy artykule z cyklu interakcje leków przypomnieliśmy Państwu najważniejsze zagadnienia dotyczące problemu interakcji leków w praktyce klinicznej oraz postępowania z pacjentem, który ze względu na stosowaną farmakoterapię jest narażony na wystąpienie istotnych interakcji. W tym oraz kolejnych artykułach zajmiemy się przybliżeniem Państwu zagadnień związanych z interakcjami farmakokinetycznymi w rozbiciu na poszczególne etapy drogi leku w ustroju, czyli począwszy od interakcji na etapie wchłaniania leku , wiązania z białkami, metabolizmu oraz wydalania.

1. Interakcje farmakokinetyczne

Interakcje farmakokinetyczne zdarzają się wtedy, kiedy jeden lek wpływa na absorpcję, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie drugiego leku powodując wzrost lub spadek stężenia leku zdolnego do wywołania określonego efektu farmakologicznego. Wiele z tych interakcji jest bardzo trudnych do przewidzenia, a duża ich liczba opisana w literaturze dotyka w praktyce niewielkiej liczby pacjentów. Większe szanse na wystąpienie tego typu interakcji będą istniały oczywiście u pacjentów przyjmujących dużą ilość różnych leków. Interakcje farmakokinetyczne możemy podzielić na kilka grup. Są to interakcje na etapie wchłaniania leków, na etapie wiązania z białkami, wpływające na metabolizm, a także na wydalanie leków. Poszczególne typy tych interakcji zostaną omówione w kolejnych numerach "Farmakoekonomiki szpitalnej". W niniejszym artykule zajmiemy się zagadnieniem interakcji na etapie wchłaniania leków.

2. Interakcje na etapie wchłaniania – informacje ogólne

Większość leków przyjmowanych doustnie wchłania się przez błony śluzowe przewodu pokarmowego. W przypadku znacznej liczby interakcji zachodzących na etapie wchłaniania skutkiem tych interakcji jest raczej zmniejszenie niż zwiększenie wchłaniania leku. Przy rozpatrywaniu tego typu zjawisk trzeba rozróżnić interakcje, których wynikiem jest zmniejszenie szybkości wchłaniania i te, które mają wpływ na całkowitą ilość zaabsorbowanego leku. W przypadku leków podawanych w kilku dawkach dziennie lub leków o przedłużonym uwalnianiu, szybkość wchłaniania jest zazwyczaj mało istotna, a całkowita ilość leku dostarczona do organizmu nie podlega wyraźnym zmianom. Jednakże w przypadku leków, które są podawane w pojedynczych dawkach, ale powinny wchłaniać się szybko (np. leki nasenne lub przeciwbólowe) uzyskanie wysokiego stężenie substancji czynnej, przy jednoczesnym zmniejszeniu szybkości ich absorpcji może okazać się niemożliwe, a osiągnięty efekt terapeutyczny niezadowalający lub niewłaściwy.

Istnieje kilka mechanizmów powodujących interakcje na etapie wchłaniania leków z przewodu pokarmowego tj. zmiana pH treści żołądkowo-jelitowej, adsorpcja, chelatowanie, zmiana motoryki przewodu pokarmowego, indukcja lub inhibicja białek transportujących leki oraz zespół złego wchłaniania wywołany przez stosowane leki. Poniżej mechanizmy te zostaną omówione z podaniem przykładów spotykanych w codziennej praktyce klinicznej.

3. Zmiana pH treści żółądkowo-jelitowej

Przejście leków przez błony śluzowe następuje na zasadzie dyfuzji biernej i zależy od stopnia w jakim występują leki w postaci niezjonizowanej, rozpuszczalnej w tłuszczach. Wchłanianie jest regulowane przez pKa leku, jego rozpuszczalność w tłuszczach, pH treści jelit i różne inne parametry związane z farmaceutyczną postacią leku. Z tego powodu wchłanianie kwasu salicylowego jest znacznie większe w niższym pH, niż w wyższym. Teoretycznie można byłoby się spodziewać, że zmiana pH w żołądku wywołana przez takie leki jak antagoniści receptora H2 będzie miała znaczący wpływ na wchłanianie leku. W praktyce jednak wynik takich interakcji jest często trudny do przewidzenia, ponieważ wpływ na wchłanianie mają też liczne inne mechanizmy takie jak chelatowanie, adsorpcja i zmiany motoryki jelit, które mogą znacząco wpływać na to co się dzieje w danym momencie. Chociaż w niektórych przypadkach zmiana taka może mieć istotne znaczenie. Podwyższenie pH w wyniku działania inhibitorów pompy protonowejczy też antagonistów receptora H2 może zauważalnie zmniejszać wchłanianie ketokonazolu.

4. Adsorpcja, chelatowanie i inne

Węgiel aktywowany jest używany jak środek adsorbujący działający w obrębie jelit i stosowany w leczeniu przedawkowania leków lub usunięcia innych toksycznych substancji. Węgiel może wpływać na wchłanianie leków podawanych w dawkach terapeutycznych. Środki zobojętniające kwas solny mogą także adsorbować dużą liczbę leków, ale często są w to włączone także inne mechanizmy interakcji. Na przykład, antybiotyki tetracyklinowe mogą chelatować z licznymi dwu i trójwartościowymi jonami metali, takimi jak wapno, aluminium, bizmut i żelazo. Tworzą się wówczas kompleksy, które są słabo wchłaniane i wykazują zmniejszone działanie przeciwbakteryjne.

W.w. jony metali można na co dzień znaleźć w nabiale oraz w środkach zobojętniających kwas solny. Oddzielne stosowanie tych substancji oraz antybiotyków w odstępach 2 do 3 godzin pozwala na zmniejszenie skutków tego typu interakcji. Zauważalne zmniejszenie biodostępności penicylaminy, które jest także spowodowana przez niektóre środki zobojętniające kwas solny, wydaje się także wynikać z chelatacji, aczkolwiek wchłanianie leku też może odgrywać tu pewną rolę. Cholestyramina, żywica jonowymienna stosowana do wiązania kwasów żółciowych i metabolitów cholesterolu w jelicie, wiąże znaczną liczbę leków (np. digoksynę, warfarynę, lewotyroksynę ) i w ten sposób redukuje ich absorpcję.

5. Zmiany motoryki przewodu pokarmowego

Ponieważ większość leków jest w dużej mierze wchłaniana w wyższych partiach jelita cienkiego, to leki, które zmieniają szybkość opróżniania żołądka mogą wpływać na wchłanianie innych leków. Na przykład propantelina opóźniając opróżnianie żołądka zmniejsza szybkość wchłaniania paracetamolu, natomiast metoklopramid wywiera działanie odwrotne. Przy czym należy zauważyć, że całkowita ilość wchłoniętej substancji czynnej pozostaje niezmieniona. Propantelina także zwiększa wchłanianie hydrochlorotiazydu. . Leki, które wykazują działanie antycholinergiczne zmniejszają perystaltykę jelit. W ten sposób np. trójcykliczne leki przeciwdepresyjne mogą zwiększyć wchłanianie dikumarolu. Wynika to prawdopodobnie z powodu wydłużenia czasu na rozpuszczenie się dikumarolu i jego wchłanianie. Natomiast w przypadku lewodopy, trójcykliczne leki przeciwdepresyjne mogą zmniejszać jej wchłanianie prawdopodobnie dlatego, że następuje wydłużenie czasu metabolizmu jelitowego lewodopy. Zmniejszenie wchłaniania lewodopy obserwuje się także podczas jednoczesnego jej stosowania z homatropiną. Przykłady te pokazują, że interakcje na poziomie zmiany motoryki przewodu pokarmowego są czasami bardzo trudne do przewidzenia, ponieważ końcowy efekt tych interakcji może wynikać z kilku różnych mechanizmów.

6. Indukcja lub inhibicja białek transportujących leki

Biodostępność niektórych leków stosowanych per os jest ograniczona poprzez działanie białek transportujących leki. Białka te usuwają m.in. z komórek nabłonka jelit cząsteczki leku z powrotem do światła jelita. Obecnie najbardziej znanym transporterem leków jest P-glikoproteina.

P-glikoproteina jest wielkocząsteczkowym białkiem wykrytym w błonach komórkowych różnych narządów. Na zasadzie transportu aktywnego ("pompy") "wyrzuca" ona leki z komórek, zapobiegając ich kumulacji. Dlatego też P-glikoproteina ma istotne znaczenie w procesie wchłaniana leków z jelita, z krwi do mózgu lub ich eliminacji z moczem i żółcią.

Digoksyna jest substratem P-glikoproteiny i leki, które indukują to białko mogą zmniejszać biodostępność digoksyny. Działanie P-glikoproteiny może być indukowane lub hamowane przez niektóre leki. Indukcja aktywności P-glikoproteiny przez ryfampicyne w komórkach nabłonka jelit może być powodem usuwania digoksyny do światła jelita i tym samym zmniejszenie jej biodostępności.

7. Zespół złego wchłaniania

Neomycyna wywołuje zespół złego wchłaniania, podobny do tego jaki obserwuje się przy pierwotnym zespole złego wchłaniania. Efektem tego jest pogorszenie wchłaniania kilku leków w tym digoksyny i metotreksatu.

8. Podsumowanie

Poniżej przedstawiamy tabelę z opisanymi w niniejszym artykule najbardziej istotnymi klinicznie interakcjami występującymi na etapie wchłaniania leków.

Jak przytoczono w powyższym artykule, niektóre interakcje zachodzące na poziomie wchłaniania leków są bardzo istotne z punktu widzenia klinicznego i powinny być brane pod uwagę. Warto aby i lekarze i farmaceuci brali je pod uwagę przy zlecaniu i nadzorowaniu farmakoterapii u pacjentów, szczególnie tych, którzy znajdują się w grupach zwiększonego ryzyka na wystąpienie interakcji.

mgr farm. Ewa Zygadło
mgr farm. Paweł Kozaczuk

Opracowano na podstawie:

Piśmiennictwo:

1. Farmakologia kliniczna – znaczenie w praktyce medycznej; pod redakcją prof. Krystyny Orzechowskiej-Juzwenko, Górnicki Wydawnictwo Medyczne, Wrocław 2006

2. British National Formulary – 2007

3. Dictionnaire Vidal – Interactions medicamenteuses 1999

4. Dorosz – Le guide des medicaments 2006

5. Interakcje leków w praktyce klinicznej, Elżbieta Kostka-Trąbka, Jarosław Woroń, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2006

6. Drug interactions - Stockley IH, harmaceutical Press, London 2007

Artykuł opublikowany w Farmakoekonomice szpitalnej nr 2/2007