a) Interakcje na etapie wiązania leków z białkami.

Po wchłonięciu do krwi następuje proces rozmieszczania się cząsteczek leku w krwiobiegu i w tkankach. Niektóre leki rozpuszczają się całkowicie w wodzie osoczowej, ale wiele innych jest transportowanych poprzez częściowe rozpuszczanie się ich cząsteczek w roztworze, a częściowo poprzez wiązanie z białkami osoczowymi, głownie albuminami. Miarą wiązania leku z białkami jest tzw. stopień związania leku i zależy on od: 1) stężenia leku 2)powinowactwa leku do miejsc wiążących 3) stężenia białek w organizmie. Stopień tego połączenia różni się znacznie u różnych leków, przy czym niektóre leki są bardzo silnie , wiązane z białkami. Na przykład dikumarol ma tylko cztery cząsteczki, które pozostają nie związane (o stężeniu 0,5 mg% w osoczu krwi z 1000 wszystkich cząsteczek). Leki mogą być również związane z białkami w płynie śródmiąższowym, a niektóre z nich tj. digoksyna mogą łączyć się z tkanką mięśnia sercowego.

rys. 4 Uproszczony schemat przemian jakim lek może ulegać w organizmie po dostaniu się do krwi.

Łączenie się leków z białkami osoczowymi jest odwracalne. W procesie tym dochodzi do ustalenia się równowagi pomiędzy cząsteczkami leku, które są związane z białkami a tymi, które pozostają nie związane. Tylko cząsteczki wolne, nie związane z białkami mogą przenikać z krążenia do receptora. Są one farmakologicznie aktywne i ulegają metabolizmowi. Natomiast związana z białkami część leku znajduje się w krwiobiegu, ale nie ulega dystrybucji, nie przenika do tkanek, nie jest farmakologicznie aktywna. Związana z  białkami część stanowi zmagazynowaną postać leku, która jest tymczasowo chroniona przed metabolizmem i wydalaniem. Gdy dochodzi do obniżenia stężenia postaci wolnych cząsteczek leku np. wskutek metabolizmu i wydalania, z postaci  zmagazynowanej zostają uwolnione cząsteczki leku celem przywrócenia stanu równowagi.

W zależności od stężenia cząsteczek leku i ich powinowactwa do miejsca wiązania z białkami, jeden lek może skutecznie konkurować z innym i wypierać go z miejsca wiązania, które obecnie zajmuje. Wyparte, wolne cząsteczki leku ( i teraz aktywne) przechodzą do wody osoczowej, gdzie zwiększa się ich stężenie. Np. lek, który zmniejsza wiązanie z białkami z 99% do 95% będzie zwiększał stężenie nie związanych, wolnych i aktywnych cząsteczek leku z 1% do 5%  (pięciokrotny wzrost). Tego typu wyparcie może prawdopodobnie zwiększyć znacząco liczbę wolnych i aktywnych cząsteczek wówczas, kiedy większość leku znajduję się w osoczu, a nie w tkance. Z tego powodu zjawisko to będzie dotyczyło tylko leków o niskiej objętości dystrybucji (Vd) np. pochodnych sulfonylomocznika tj. tolbutamid (96% wiązania z białkami, Vd 10 litrów), doustnych leków przeciwkrzepliwych tj. warfaryna (99% wiązania z białkami, Vd 9 litrów) i leku przeciwpadaczkowego fenytoiny (90% wiązania z białkami, Vd 35 litrów).

Innym równie ważnym czynnikiem jest klirens leku. Klinicznie istotne interakcje na etapie wiązania leków z białkami są mało prawdopodobne wówczas gdy tylko mała część leku jest eliminowana podczas pojedynczego przejścia przez organ wydalający (niski współczynnik oczyszczania). Wówczas każde zwiększenie wolnej frakcji leku będzie skutecznie zmniejszone poprzez zwiększenie eliminacji leku po jego wyparciu z połączeń z białkami przez inny lek. Większość leków, która  jest intensywnie przyłączana do białek osoczowych, i która jest podatna na reakcje wypierania, ma niski współczynnik oczyszczania (np. warfaryna, pochodne sulfonylomocznika, fenytoina, metotreksat i kwas walproinowy)  Z tego też powodu interakcje na etapie wiązania z białkami nie dotyczą w.w. leków.

Przykładem takiego wyparcia leku z połączeń z białkami jest następująca sytuacja. Pacjentowi ustawionemu na warfarynie podano wodzian chloralu, którego głównym metabolitem jest kwas trichlorooctowy  o  wysokim powinowactwie do białek, który skutecznie wypiera warfarynę.. Efekt ten jest jednak bardzo krótkotrwały. W momencie kiedy wolne i farmakologicznie aktywne cząsteczki warfaryny zostają poddane metabolizmowi (wówczas gdy krew przepłynie przez wątrobę), ilość leku gwałtownie się obniży. Wydaje się mało prawdopodobne, że to przejściowe zwiększenie poziomu wolnych cząsteczek warfaryny zmienia jej przeciwkrzepliwe działanie. Kompleks czynników krzepnięcia produkowanych w czasie  przyjmowania warfaryny ma długi okres półtrwania i dlatego też warfarynę należy przyjmować przez dłuższy czas aby osiągnąć stan stacjonarny. Zazwyczaj w takim przypadku nie  wymaga się żadnych zmian w dawkowaniu warfaryny.

In vitro dużo powszechnie stosowanych leków jest podatnych na wypieranie przez inne leki, jednakże w organizmie efekt wypierania wydaje się być tak skutecznie buforowany, że otrzymane wyniki nie są  na ogół istotne klinicznie. Wydaje się, że ważność tego rodzaju interakcji została w literaturze naukowej znacząco przejaskrawiona.  
Ciężko jest znaleźć przykład klinicznie istotnej interakcji spowodowanej tylko i wyłącznie tym mechanizmem wypierania leku z połączeń z białkami. Przypuszcza się, że tego rodzaju mechanizm interakcji jest  naprawdę istotny klinicznie tylko dla leków podawanych dożylnie i  mających wysoki współczynnik oczyszczania, krótki farmakokinetyczno-farmakodynamiczny okres półtrwania oraz wąski indeks terapeutyczny. Lidokaina jest przykładem leku, który spełnia w.w. kryteria. Okazało się ponadto, że niektóre interakcje leków, w których zakładano początkowo mechanizm wypierania z połączeń z białkami, spowodowane są też innymi mechanizmami interakcji zaangażowanymi w to działanie. Dotyczy to np. zahamowania metabolizmu w przypadku interakcji warfaryna-fenylbutazon i tolbutamid-sulfonamid.

Jednakże wiedza dotycząca zmiany wiązań leku z białkami jest bardzo ważna w terapii monitorowanej. Załóżmy na przykład, że pacjent przyjmujący fenytoinę dostał lek, który wypiera fenytoinę z miejsca wiązania. Ilość wolnej frakcji fenytoiny wzrośnie, ale wzrost ten zostanie szybko wyeliminowany przez metabolizm i wydalanie, i w ten sposób   ilość wolnej fenytoiny utrzyma się na tym samym poziomie. Mimo, że całkowita ilość fenytoiny będzie teraz zmniejszona to ilość wolnej fenytoiny pozostawać będzie niezmieniona. i zmiana dawkowania może w takim przypadku okazać się niepotrzebna.

Leki o charakterze zasadowym, tak samo jak leki o charakterze kwaśnym, mogą silnie wiązać się z białkami. Jednakże klinicznie ważne interakcje wypierania  takich związków nie zostały opisane. Prawdopodobnie   wynika to z innych miejsc wiązania białek w osoczu dla leków o charakterze zasadowym  (kwaśna α1-glikoproteina oraz lipoproteiny) od tych, które zajmują leki kwaśne (albuminy). Dodatkowo  leki o charakterze zasadowym mają dużą objętość dystrybucji (Vd), a tylko  niewielka część całkowitej ilości leku znajduje się w osoczu.

b) Indukcja lub inhibicja białek transportujących leki

Dystrybucja leków w mózgu i w innych organach np. jądrach jest ograniczona przez działanie białek transportujących leki takich jak P-glikoproteina. Białka te aktywnie transportują leki z komórek, gdy te dostały się tam poprzez dyfuzję bierną. Leki, które są inhibitorami białek transportowych mogą w ten sposób szybko zwiększyć stężenie substratu w mózgu, co może albo spotęgować działania niepożądane ze strony centralnego układu nerwowego albo też wywołać korzystny efekt.

Podsumowanie

Podsumowując powyższy artykuł chcielibyśmy zwrócić uwagę na fakt, że niektóre przejrzane przez nas źródła opisują interakcje na poziomie wiązania leków z białkami krwi jako bardzo istotne klinicznie (1). Inne, przypisują tym interakcjom mniejsze znaczenie praktyczne, kładąc nacisk przede wszystkim na to, że ważne klinicznie interakcje są wynikiem nie tylko mechanizmu wiązania leków z białkami ale też innych, współistniejących mechanizmów (5). Niemniej jednak dobrze jest zdawać sobie sprawę z istnienia interakcji na etapie dystrybucji leków i zwracać uwagę na te, najszerzej opisane w literaturze.

Komparment - zespół tkanek lub narządów, których wspólną cechą jest zdolność do równomiernej dystrybucji leku lub jego metabolitów.

Trudno jest określić liczbę komparmentów, w których odbywa się dystrybucja leku. Nieodzownym warunkiem opisu tego procesu jest jednak przyjęcie co najmniej dwóch komparmentów w organizmie - centralnego i obwodowego (tkankowego).

Komparment centralny obejmuje: krew, płyn międzykomórkowy, narządy silnie ukrwione (płuca, nerki, wątroba), gruczoły wydzielania wewnętrznego

Komparment obwodowy (tkankowy) obejmuje: tkanki i narządy słabiej ukrwione (mięśnie, szpik kostny, skóra, tkanka tłuszczowa), tkanki bardzo słabo ukrwione (tkanka kostna, zębowa, więzadła, włosy)

Dystrybucja leku – rozmieszczenie wchłoniętej substancji leczniczej w organizmie.
Ze strony organizmu na dystrybucje leku ma wpływ:

•  ukrwienie narządów i tkanek,
•  przepuszczalność błon,
•  różnice wartości pH pomiędzy osoczem a tkanką.

Ze strony leku na dystrybucje ma wpływ:

• wielkość cząsteczek,
•  stopień związania z białkami osocza i tkanek,
•  rozpuszczalność i właściwości fizykochemiczne.

Objętość dystrybucji Vd – objętość płynów ustrojowych w której lek musi się rozmieścić aby stężenie jego  równało się stężeniu wykrywalnemu we krwi.

Duża wartość Vd oznacza , że dany lek jest silnie wiązany przez tkanki, kompartmentu obwodowego i jego stężenie w tkankach może być wielokrotnie większe niż we krwi.
Mała wartość Vd oznacza, że dany lek słabo wiąże się z tkankami poza krwią.

Klirens leku – objętość osocza krwi w mililitrach , która w ciągu minuty została całkowicie oczyszczona z leku w wyniku wydalniczej czynności nerek, wątroby, płuc, skóry oraz innych narządów.

Współczynnik oczyszczania - określa hipotetyczną objętość krwi (objętość osocza krwi), która w jednostce czasu zostaje uwolniona ("oczyszczona") od leku.

Okres półtrwania (t0,5) - jest to czas, w którym stężenie leku ulega zmniejszeniu do połowy wartości wyjściowej, po uprzednim rozmieszczeniu danego leku w organizmie.

Im większa wartość t0,5 tym lek jest wolniej usuwany z organizmu.

Stan stacjonarny- przy wielokrotnym dawkowaniu leku w miarę podawania jego  kolejnych dawek ustala się stan stacjonarny.  Stężenia leku po ustaleniu się stanu stacjonarnego są takie same w każdym przedziale dawkowania.

Wskaźnik (indeks) terapeutyczny - miara bezpieczeństwa leku dotycząca zakresu pomiędzy dawką terapeutyczną i toksyczną. 
Lek jest  tym bardziej bezpieczny im większy jest jego indeks terapeutyczny.

P-glikoproteina - jest to wielkocząsteczkowe białko, które na zasadzie transportu aktywnego "wyrzuca" leki z komórek, zapobiegając ich kumulacji. Ma to istotne znaczenie w procesie wchłaniania leków z jelita, z krwi do mózgu lub ich eliminacji z moczem i żółcią.