1. Wstęp

Większość leków ulega w organizmie chemicznej zmianie do związków, które są lepiej rozpuszczalne w wodzie i mogą być dzięki temu znacznie łatwiej wydalane z organizmu przez nerki.  Jeżeli tak by się nie działo, wiele leków mogłoby nieograniczenie długo przebywać w organizmie i nadal wywierałoby swoje działanie, gdyż związki rozpuszczalne w tłuszczach, po przesączeniu przez kłębki nerkowe, wchłaniają się zwrotnie w kanalikach nerkowych i nie mogą być wydalone. Te chemiczne zmiany określa się metabolizmem lub biotransformacją. Biotransformacji nie podlegają jedynie związki trudno rozpuszczalne w płynach ustrojowych i nie ulegające wchłanianiu z przewodu pokarmowego (węgiel leczniczy, parafina). Także łatwo rozpuszczalne elektrolity są wydalane w niezmienionej postaci. 

W następstwie procesu biotransformacji z aktywnego farmakologicznie związku:

• może powstać również aktywny metabolit,
• może powstać związek toksyczny dla organizmu,
• może dojść do przekształcenia związku farmakologicznie nieczynnego lub słabo działającego w substancje o właściwościach leczniczych.

2. Metabolizm leków - wiadomości ogólne

Metabolizm leków przebiega przy pomocy enzymów zlokalizowanych w osoczu krwi, płucach, łożysku, jądrach , jajnikach, nerkach, skórze, siatkówce oka  i w jelitach, ale  przede wszystkim przeprowadzany jest przez enzymy, które znajdują się w membranach  retikulum endoplazmatycznego komórek wątroby – hepatocytach.

Rys 1. Lokalizacja enzymów biorących udział w metabolizmie leków.

Jeżeli wątroba zostanie zhomogenizowana, a następnie odwirowana, retikulum dzieli się na małe fragmenty siateczki endoplazmatycznej zwane mikrosomami. Związane w nich enzymy nazywa się natomiast enzymami mikrosomalnymi.

Metabolizm leków można podzielić na dwie fazy. Faza pierwsza obejmuje procesy utleniania, redukcji i hydrolizy, w wyniku której leki ulegają przekształceniu w bardziej polarne związki. Natomiast faza druga polega na łączeniu leków ze związkami endogennymi (np. kwasem glukuronowym) i prowadzi do powstania zazwyczaj związków nieaktywnych, przygotowanych do wydalenia z organizmu z moczem lub żółcią. Głównym celem obu faz jest zwiększenie rozpuszczalności leków w wodzie, a co za tym idzie ułatwienie ich wydalania.
Rysunek 2 przedstawia uproszczony schemat przemian jakim może ulegać lek w procesach biotransformacji.

Rys.2. Ważniejsze procesy biotransformacji.

^{Opracowano na podstawie Farmakologia i Toksykologia Mutschler 2001, str.22}

Większość reakcji utleniania (głównej reakcji fazy pierwszej) jest przeprowadzana przez zawierające hemoproteinę enzymy grupy cytochromu P450. Największe stężenie tych enzymów stwierdza się w wątrobie i w jelicie cienkim. Cytochrom P450 nie jest pojedynczą jednostką, ale w rzeczywistości jest to bardzo duża rodzina pokrewnych izoenzymów. Około 30 z nich zostało odkrytych w tkance wątroby człowieka. Za najbardziej istotne izoenzymy metabolizujące 90% leków uważa się: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, , CYP2E1 i CYP3A4, z czego dwa najważniejsze to CYP3A4 i CYP2D6.  Inne enzymy zaangażowane w fazę pierwszą metabolizmu leków obejmują monoaminooksydazę i  hydrolazę epoksydową.
Należy zauważyć, że leki mogą być metabolizowane tylko przez jeden izoenzym
np. omeprazol/CYP2C19
lub jeden lek może być metabolizowany przez wiele różnych izoenzymów
np. imipramina/CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19

Mniej wiadomo jest na temat enzymów odpowiedzialnych za reakcje sprzęgania drugiej fazy. UDP-glukuronylotransferaza (UGT), metylotransferaza i N-acetylotransferaza (NAT) są przykładami enzymów biorących udział w procesach drugiej fazy metabolizmu.

3. Zmiany w efekcie pierwszego przejścia

3.1. Zmiany w przepływie krwi przez wątrobę

Po absorpcji w jelitach, krążenie wrotne zabiera leki bezpośrednio do wątroby zanim jeszcze dostaną się do krążenia ogólnego. Liczna grupa wysoko rozpuszczalnych w tłuszczach leków ulega  intensywnemu metabolizmowi podczas pierwszego przejścia przez ścianę jelit i wątrobę. Udowodniono, że niektóre leki mogą wywierać znaczący wpływ na stopień metabolizmu leków podczas pierwszego przejścia zmieniając przepływ krwi przez wątrobę. Chociaż istnieje niewiele klinicznie istotnych przykładów tego typu interakcji, a wiele z nich można wyjaśnić za pomocą innego mechanizmu, zazwyczaj zmienionego metabolizmu wątrobowego (zobacz 3.2. poniżej).

3.2. Inhibicja lub indukcja efektu pierwszego przejścia.

W komórkach nabłonka jelit (enterocytach) znajdują się enzymy metabolizujące. Są to głównie izoenzymy cytochromu P450.  Poza zmianami opisanymi w punkcie 3.1.  istnieją dowody, że niektóre leki mogą wywierać znaczny wpływ na stopień metabolizmu pierwszego przejścia poprzez inhibicję lub indukcję izoenzymów cytochromu P450 w ścianie jelit lub w wątrobie. Przykładem jest efekt działania soku grejpfrutowego. Zawarte w nim składniki (szczególnie należąca do fumarokumaryn - 6’7’dihydroksybergamotyna) hamują aktywność izoenzymu 3A4 cytochromu P450, głównie w jelicie cienkim. Wynikiem tego działania jest  zmniejszenie metabolizmu statyn (np. symwastatyny), doustnych blokerów kanałów wapniowych (np. felodypiny, nifendypiny, nitrendypiny.), cyklosporyny, estradiolu, diazepamu, triazolamu, midazolamu.
Dla przykładu  głównym metabolitem symwastatyny jest betahydroksykwas, który jest inhibitorem enzymu katalizującego wczesny etap biosyntezy cholesterolu - reduktazy 3 hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). W przypadku spożycia soku grejpfrutowego w ilości 240 ml efekt jest minimalny (13-to procentowy wzrost aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA) i nie ma znaczenia klinicznego. Jednakże spożywanie bardzo dużych ilości soku (ponad 1 litr na dobę) znacznie zwiększa osoczową aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA. Innym przykładem może być felodypina, w przypadku której picie soku grejpfrutowego może powodować nawet dwukrotne zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmax) felodypiny. Z powyższych powodów najsłuszniejszym postępowaniem przy zażywaniu leków jest ich popijanie czystą niegazowaną wodą.
Efekt pierwszego przejścia po doustnym podaniu leku na przykładzie felodypiny i jej interakcji z sokiem grejpfrutowym przedstawia rys. 3.
Pomimo zmiany w ilości leku „wchłoniętego”, interakcje te są zazwyczaj rozpatrywane jako interakcje metabolizmu leków.

Rys 3. Efekt pierwszego przejścia

^{Opracowano na podstawie Wilkinson G. N Engl J Med 2005;352:2211-2221}

4. Indukcja enzymatyczna

W czasach kiedy barbiturany były szeroko stosowane jako leki nasenne odkryto, że należy w czasie leczenia zwiększać dawki leku tak, aby osiągnąć ten sam efekt nasenny. Powodem takiego stanu rzeczy jest zwiększenie aktywności enzymów mikrosomalnych przez barbiturany, w wyniku czego stopień metabolizmu i wydalania tych leków jest zwiększony. Ten fenomen „stymulacji” lub indukcji enzymów, nie tylko wpływa na potrzebę zwiększenia dawki, ale jeśli inny lek, który jest metabolizowany przez  tę samą grupę enzymów jest również obecny, to także jego metabolizm enzymatyczny jest zwiększony i potrzebne są wtedy większe dawki, aby uzyskać ten sam efekt terapeutyczny. Należy jednak zauważyć, że nie wszystkie leki pobudzające enzymy indukują ich własny metabolizm.

Najczęściej indukowanym szlakiem metabolicznym jest I faza utleniania, w której pośredniczą izoenzymy cytochromu P450. Główne grupy leków odpowiedzialne za indukcje najważniejszych klinicznie izoenzymów cytochromu P450 zostały wymienione w Tabeli 1.

Tabela 1. Klinicznie istotne induktory enzymatyczne

^{Opracowano na podstawie: Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2007). http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm Accessed 2008.07.01}

Procesy drugiej fazy metabolizmu mogą być również indukowane. Przykładem może być indukcja sprzęgania z kwasem glukuronowym zydowudyny (Retrovir) wywołana przez ryfampicynę (Rifampicyna).

Początek i koniec działania jest tutaj bardziej stopniowy w porównaniu do inhibicji, ponieważ proces indukcji enzymatycznej polega m.in. na syntezie większej ilości nowych enzymów, na co z kolei potrzeba czasu.  Zazwyczaj potrzeba paru tygodni aby móc zaobserwować w pełni rozwinięty efekt działania induktora enzymatycznego. Efekt ten może utrzymywać się przez podobny czas nawet wtedy, gdy zaprzestano podawania środka indukującego.
Początek i koniec działania indukcji enzymatycznej zależy od okresu półtrwania induktora,  czasu potrzebnego do syntezy nowych enzymów i od tempa rozkładu „dodatkowych” enzymów, po tym gdy odstawimy induktor enzymatyczny.

Jeżeli jeden lek zmniejsza działanie innego przez indukcje enzymatyczną , możliwe byłoby dostosowanie interakcji przez proste zwiększenie dawkowania leku, którego działanie uległo zmianie. Wymagałoby to jednak dobrego monitoringu i należałoby wówczas pamiętać o  zmniejszeniu dawkowania jeśli metabolizm indukowanego leku wróciłby do normy .
W przypadku gdybyśmy zapomnieli o zmniejszeniu dawkowania po powrocie do normy  metabolizmu indukowanego leku, to jego zwiększone dawkowanie może prowadzić do  przedawkowania i toksyczności.
Przykładem może być ryfampicyna, która aktywuje enzymy mikrosomalne wątroby zmieniając metabolizm wielu leków, których eliminacja przebiega z udziałem tych enzymów. Utrzymanie odpowiedniego stężenia terapeutycznego leków, po dołączeniu ryfampicyny, może wymagać odpowiedniej zmiany ich dawkowania. I tak np. ponieważ  ryfampicyna przyspiesza metabolizm m.in. leków hormonalnych, pacjentki stosujące doustne środki antykoncepcyjne podczas leczenia ryfampicyną powinny stosować alternatywne, niehormonalne metody antykoncepcji.

Indukcja enzymatyczna jest powszechnym mechanizmem interakcji i nie ogranicza się tylko do leków. Czynnikami, które powodują indukcje enzymów mogą być insektycydy polichlorowe takie jak lindan i DDT czy też palenie papierosów.

5. Inhibicja enzymatyczna

Bardziej rozpowszechniona od indukcji enzymów jest ich inhibicja. Wynikiem inhibicji enzymatycznej jest zmniejszenie metabolizmu danego leku. Lek taki może zacząć kumulować się w organizmie, a efekt jest zazwyczaj tak samo istotny jak w przypadku gdybyśmy zwiększyli dawkowanie. Inhibicja enzymatyczna występuje bardzo szybko. Zaraz po podaniu pierwszej dawki inhibitora blokuje on metabolizm równocześnie podanego leku. Najczęściej hamowanym  szlakiem metabolizmu jest reakcja utleniania I fazy metabolizmu, która przebiega przy udziale izoenzymów cytochromu P450. Leki, które powodują istotne klinicznie interakcje inhibicji izoenzymów cytochromu P450 są wymienione w tabeli 2. Dla przykładu zastosowanie cymetydyny w dawce 800mg będącej nieswoistym inhibitorem cytochromu CYP3A4 jednocześnie z sildenafilem (Viagra) w dawce 50mg powoduje wzrost stężenia sildenafilu w surowicy o 56|%.   Podobnie sok grejpfrutowy będący słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelit, może powodować nieznaczne zwiększenie stężenia sildenafilu w surowicy.

Tabela 2.Klinicznie istotne inhibitory enzymatyczne

^{Opracowano na podstawie: Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2007). http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm Accessed 2008.07.01}

Innym przykładem może być fluoksetyna (Andepin) będąca inhibitorem izoenzymu CYP2D6. Stosowanie leków o małym indeksie terapeutycznym w głównym stopniu metabolizowanych przez  cytochrom CYP2D6 (np. winblastyna, karbamazepina, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne) równocześnie z fluoksetyną lub nawet do 5-tego tygodnia po jej odstawieniu ze względu na długi okres półtrwania, może wymagać zmniejszenia dawki tych leków.

Klinicznie istotne interakcje inhibicji enzymatycznej zależą od zakresu, do którego zostanie podniesione stężenie leku w osoczu. Jeżeli poziom stężenia leku w osoczu pozostaje w zakresie terapeutycznym, interakcja taka może nie być istotna klinicznie.

mgr farm. Ewa Zygadło
mgr farm. Paweł Kozaczuk

Centrum Informacji o Leku
www.leki-informacje.pl

Piśmiennictwo:
1. Farmakologia kliniczna pod red. K.Orzechowskiej-Juzwenko 2006
2. Farmakologia i Toksykologia Mutschler 2001
3. Toksykologia pod red. W.Seńczuka 2002
4. Stockley’s Drug Interactions Pharmaceutical Press 2007
5. Chemia leków Alfred Zejc, red. Maria Gorczyca 2002
6. Biochemia Harpera ilustrowana Robert K. Murray, Daryl K. Granner, Victor W. Rodwell, red. wyd. pol. Franciszek Kokot 2008
7. Leki współczesnej terapii wydanie XVIII - Jan K.Podlewski, Alicja Chwalibogowska-Podlewska
8. Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2007). http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm. Accessed 2008.07.01
9. Principles of Clinical Pharmacology: Schedule/Syllabus, Pathways of drug metabolism, S. Markey http://www.cc.nih.gov/training/training/principles/schedule.html
10.Principles of Clinical Pharmacology: Schedule/Syllabus, Drug Interactions, S. Penzak  http://www.cc.nih.gov/training/training/principles/schedule.html
11.Charakterystyka produktu leczniczego Plendil
12.Charakterystyka produktu leczniczego Simratio
13.Charakterystyka produktu leczniczego Simvacard
14.Charakterystyka produktu leczniczego Rifampicyna
15.Charakterystyka produktu leczniczego Viagra
16.Charakterystyka produktu leczniczego Andepin

Artykuł opublikowany w Farmakoekonomice szpitalnej nr 4/2008