1. Genetyczne czynniki w metabolizmie leków

• Ekstensywni, szybcy metabolizerzy (EM – extensive metabolizers) - do grupy tej należy większość osób, która  w znacznym stopniu dobrze metabolizuje leki. Osobom tym można podawać standardowe dawki leków stosowane w praktyce.
• Słabi metabolizerzy (PM –  poor metabolizers) – są to osoby z defektem enzymatycznym, które bardzo słabo metabolizują lub w ogóle nie metabolizują niektórych leków.  Może to prowadzić do zagrażającej życiu sytuacji kumulacji leku w organizmie i związanych z tym poważnych działań niepożądanych. Odwrotna sytuacja ma miejsce w przypadku proleków, gdzie wystąpić może nawet brak reakcji na lek.

Podczas gdy uwarunkowana genetycznie aktywność enzymatyczna może wpływać na reakcje pacjenta na terapię, jednoczesne stosowanie leków lub suplementów diety jest tu równie ważnym czynnikiem biorącym udział w zmienionej odpowiedzi na leczenie, ponieważ na zakres występowania interakcji może mieć wpływ genotyp. Przykłady zostały podane w tabeli 1. O ważności tego typu informacji świadczy fakt ,iż są one umieszczane  w charakterystykach produktów leczniczych np. producenta leku Strattera  informuję ,iż „U pacjentów posiadających genotyp, który warunkuje słabą aktywność enzymu CYP2D6, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej i wolniejsze zwiększanie dawki leku.” Czyli u pacjentów będących słabymi metabolizerami (PM) enzymu CYP2D6 ekspozycja na atomoksetynę jest kilkakrotnie większa niż u pacjentów, u których enzym wykazuje prawidłową aktywność. Dlatego u pacjentów posiadających słabo metabolizujący CYP2D6 ryzyko wystąpienia działań niepożądanych jest większe”. Podobnie w przypadku lansoprazolu ,który jest metabolizowany przez izoenzym CYP2C19 w charakterystyce produktu leczniczego Zalanzo możemy znaleźć informacje, iż u osób o słabym metabolizmie (PM) ogólnoustrojowa ekspozycja na lansoprazol jest kilkakrotnie większa niż u osób wykazujących intensywny metabolizm (EM).

Tabela 1. Wpływ genotypu na zakres występowania interakcji leków.

Na początku 2005 roku Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) dopuściła pierwszy na świecie test farmakogenetyczny  do zastosowania w praktyce przez lekarza. Test AmpliChip^® CYP450 firmy Roche,  umożliwia analizę wariancji genetycznej w dwóch enzymach cytochromu CYP450: CYP2D6 i CYP2C19, które odgrywają główną rolę w metabolizmie wielu leków przepisywanych na receptę. Określenie zmienności pomaga w identyfikacji metabolizmu pacjenta, np. dzięki wynikom testu lekarz może dowiedzieć się czy  pacjent metabolizuje leki niezwykle szybko lub niezwykle wolno, co umożliwia lekarzowi ewentualne indywidualne dopasowanie dawki.

2. Izoenzymy cytochromu P450 i przewidywanie interakcji między lekami

Poprzez wykonanie testu in vitro enzymów wątroby można często wyjaśnić dlaczego i w jaki sposób niektóre leki wchodzą w interakcje, test taki dostarcza wartościowej wiedzy na temat poszczególnych enzymów  odpowiedzialnych za metabolizm konkretnego leku np. wiedząc ,iż cyklosporyna jest metabolizowana przez CYP3A4, ryfampicyna jest silnym induktorem tego cytochromu a ketokonazol hamuje aktywność CYP3A4, możemy spodziewać się ,iż  ryfampicyna będzie zmniejszała efekt działania cyklosporyny, a ketokonazol zwiększał jej działanie.

Dzięki wiedzy jaką dają nam testy in vitro możemy prognozować jakie inne leki mogą wchodzić w potencjalne interakcje. Uzyskana wiedza może zmniejszyć liczbę kosztownych badań klinicznych i może pozwolić uniknąć na czekanie związane z obserwacją  interakcji leków podczas stosowania klinicznego. Dużo wysiłku wkłada się w ten obszar w czasie prac nad rozwojem nowych  leków. Takie przewidywania są jednak jak prognozowanie pogody. Nadal jest to trochę przypadkowe zagadnienie, ponieważ nie znamy wszystkich czynników, które mogą modyfikować lub nakładać się na siebie w procesie metabolizmu leków.

Tabela 2, przedstawia  klinicznie ważne substraty, induktory i inhibitory układu cytochromu CYP450 . Należy podkreślić, iż poniższa tabela powinna być stosowana jedynie jako ogólna wskazówka. Kierując się danymi z tej tabeli w celu przewidzenia interakcji pomiędzy parą leków, czasami uzyskana odpowiedź może być nieprawdziwa. To co może wydarzyć się w teście in vitro nie zawsze będzie się sprawdzało w praktyce klinicznej z takiego powodu, iż nie znamy wszystkich czynników biorących udział w metabolizmie np.  jaka ilość enzymów jest dostępna, jakie stężenie leku jest w miejscu metabolizmu czy też jakie jest powinowactwo  leku do enzymu. Należy pamiętać, że niektóre leki są  metabolizowane przez więcej niż jeden izoenzym; niektóre leki (i ich metabolity) mogą  zarówno hamować poszczególny izoenzym cytochromu P450 jak i być przez niego metabolizowane; a niektóre leki (i ich metabolity) mogą hamować poszczególny izoenzym cytochromu P450 ale nie są przez te izoenzymy metabolizowane.     

Tabela 2. Klinicznie ważne substraty, induktory i inhibitory układu cytochromu

^{Opracowano na podstawie: Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2007). http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm. Accessed 2008.09.05}

Zalecenia praktyczne

1. Testy farmakogenetyczne mogą przewidzieć czy dana osoba jest słabym metabolizerem lub czy w ogóle nie odpowiada na terapię lekami metabolizowanymi przez enzymy układu cytochromu CYP 450.
2. Zmienność genetyczna w enzymach metabolizujących CYP 450 powinna zostać rozważona wtedy, kiedy pacjent wykazuję nadzwyczajną wrażliwość lub oporność na terapię standardowymi dawkami leków.
3. Powinno się monitorować terapię pacjenta pod kątem ewentualnego rozwinięcia się działań niepożądanych lub niepowodzenia terapeutycznego wówczas, gdy jednocześnie stosowane są inne leki będące silnymi induktorami lub inhibitorami enzymów metabolizowanymi przez jeden lub więcej enzymów CYP 450.
4. W wyniku dodania leków hamujących aktywność enzymów CYP450 do leków z następujących grup: atypowe leki przeciwpsychotyczny, benzodiazepin, cyklosporyna (Equoral ), statyny, warfaryna (Warfin) może się wywiązać poważna toksyczność związana z interakcjami.
5. Wiadomo, że leki wymienione poniżej powodują klinicznie istotne interakcje z innymi lekami metabolizowanymi przez CYP 450. Dlatego też zawsze należy być ostrożnym dodając następujące substancje do już stosowanych leków: amiodaron, leki przeciwpadaczkowe, leki przeciwdepresyjne, leki przeciwgruźlicze, sok z grejpfruta, antybiotyki z grupy makrolidów i ketolidów, inhibitory proteaz, niedihydropirydynowe blokery kanałów wapniowych.

mgr farm Paweł Kozaczuk
mgr farm. Ewa Zygadło
Centrum Informacji o Leku
http://leki-informacje.pl

Źródła:

1) Czynniki genetyczne a skuteczność i bezpieczeństwo farmakoterapii w chorobach sercowo-naczyniowych. Barbara Gawrońska-Szklarz. Acta Angiol. Vol. 9, No. 1, pp. 1–15. 2003
2) Farmakologia kliniczna pod red. K.Orzechowskiej-Juzwenko 2006
3) Stockley’s Drug Interactions Pharmaceutical Press 2007
4) The Role of Pharmacogenetics/Pharmacogenomics inDrugDevelopment and Regulatory Review: Current Status Shiew-Mei Huang, Lawrence J. Lesko, Modern Biopharmaceuticals, 5 Feb 2008
5) The Efect of Cytochrome P450 Metabolism on Drug Response, Interactions, and Adverse Effects, American Family Physican, August 1, 2007
6) AmpliChip® CYP450 Test http://www.amplichip.us/
7) Biologia Solomon, Berg, Martin, Villee 1996
8) http://portalwiedzy.onet.pl/75936,,,,gen,haslo.html
9) Charakterystyka produktu leczniczego Strattera
10)  Charakterystyka produktu leczniczego Zalanzo