Wydalanie leków

Wydalanie leku lub jego metabolitów prowadzi do zmniejszenia substancji czynnej w organizmie. Wydalanie może odbywać się:

• drogą nerkową (z moczem),
• z żółcią lub drogą jelitową (z kałem),
• drogą oddechową (razem z wydalanym powietrzem).

Wydalanie leków przez skórę i jej przydatki ma tylko niewielkie znaczenie. Natomiast u kobiety karmiącej wydalanie leku lub jego metabolitu z mlekiem może prowadzić do zatrucia u noworodka.

^{Rys. 1 Schemat przedstawiający strukturę nefronu i budowę torebki Bowmana.
Biologia Solomon, Berg, Martin, Villee 1996 str 1001}.

Z wyjątkiem wziewnych środków znieczulających , większość substancji leczniczych jest wydalana z moczem lub z żółcią. Leki razem z krwią dostarczane są do nerki tętnicą nerkową. Drobne odgałęzienia tętnicy nerkowej dają początek tętniczkom doprowadzającym, które kierują krew do naczyń włosowatych w kłębuszkach nerkowych (splot włosowatych naczyń tętniczych). Krew przepływająca przez kłębuszek nerkowy oddaje część osocza w torebce Bowmana. Dzięki porom o dużej średnicy przez śródbłonek naczyń kłębuszkowych mogą być przesączane prawie wszystkie leki niezwiązane z białkami krwi. Krew z naczyń włosowatych kłębuszka nerkowego płynie do tętniczek odprowadzających, które prowadzą w kierunku od torebki Bowmana. Tętniczki odprowadzające dostarczają krew do kolejnej sieci naczyń włosowatych, zwanych kapilarami okołokanalikowymi, które otaczają kanaliki nerkowe. Do tej sieci naczyń powracają substancje zwrócone z kanalika nerkowego, przy czym przez błony kanalików nerkowych mogą ulegać resorpcji zwrotnej tylko leki w postaci niezjonizowanej. Z kapilar okołokanalikowych leki i ich metabolity mogą dostawać się również do przesączu kanalikowego za pomocą aktywnego systemu transportującego zlokalizowanego w komórkach kanalików nerkowych. Krew z okołokanalikowej sieci naczyń włosowatych kierowana jest do małych żył, które ostatecznie uchodzą do żyły nerkowej.

Interakcje na etapie wydalania leków mogą zachodzić w wyniku:

I. Zmian w wydalaniu leków przez nerki:

1. zmiany pH moczu,
2. zmiany aktywnego transportu przez kanaliki nerkowe,
3. zmian w przepływie krwi przez nerkę,

II. Zmian w wydalaniu leków z żółcią oraz poprzez krążenie wątrobowo-jelitowe

I. Zmiany w wydalaniu leków przez nerki

1) Zmiany pH moczu

Przez błony kanalików nerkowych dobrze wchłaniają się zwrotnie leki w postaci niezjonizowanej, dlatego w moczu zasadowym (wysokie pH) leki o charakterze słabych kwasów (pKa od 3 do 7,5 np. kwas acetylosalicylowy, sulfonamidy, fenylbutazon, barbiturany) przeważnie istnieją jako zjonizowane nie rozpuszczalne w tłuszczach cząsteczki, które są niezdolne do dyfuzji przez komórki kanalików nerkowych, i w wyniku tego są wydalane razem z moczem. Odwrotnie, leki o charakterze słabych zasad (pKa 7,5 do 10,5 np. kodeina, morfina, chinina, imipramina) będą ulegały resorpcji zwrotnej w moczu o zasadowym odczynie pH. (Rys 2)

^{Rys. 2 Wpływ pH na resorpcje zwrotną w kanaliku nerkowym.
Opracowano na podstawie Toksykologia pod red. W.Seńczuka 2002 str.115}

Z tego powodu zmiana pH moczu, która prowadzi do:

• zwiększenia ilość postaci zjonizowanych cząsteczek leku, zwiększa jednocześnie wydalanie leku z moczem np. alkalizacja moczu wywołana podaniem wodorowęglanu sodu, mleczanu sodu zwiększy wydalanie leków o charakterze kwasów przez ich jonizację, albo zakwaszenie moczu wywołane podaniem chlorku amonu przez jonizację leków zasadowych zwiększy ich wydalanie,

• zmniejszenia ilości postaci zjonizowanych cząsteczek leku będzie zwiększała resorpcje zwrotną postaci niezjonizowanych.

Pomimo tego, że przez alkalizację lub zakwaszenie moczu można zmienić intensywność i czas działania leków, to kliniczne znaczenie tego typu interakcji jest jednak niewielkie. Wynika to z tego, że przed dotarciem do nerek większość leków o charakterze słabych kwasów i słabych zasad jest metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów, a niewielka część leków jest wydalana w postaci niezmienionej. Wyjątki stanowią cząsteczki kwasów fenobarbitalu, aspiryny i innych salicylanów, których stężenie w osoczu zmniejsza się przy jednoczesnym podaniu środków zobojętniających kwasy lub po podaniu wodorowęglanu sodu. Możliwość zmiany pH moczu wykorzystuje się w przypadkach przedawkowania fenobarbitalu i salicylanów aby zwiększyć ich wydalanie.

2) Zmiany aktywnego transportu przez kanaliki nerkowe

Interakcje na etapie zmian aktywnego transportu przez kanaliki nerkowe mogą zachodzić poprzez:

• Współzawodnictwo leków o ten sam system transportu aktywnego w kanalikach nerkowych
  
  Leki ,które hamują lub konkurują o ten sam system transportu aktywnego w kanalikach nerkowych mogą zmniejszać wydalanie leku, a tym samym zwiększać jego ilość w organizmie. Klasycznym przykładem tego typu interakcji jest probenecyd – lek ten zwiększa wydalanie kwasu moczowego, natomiast hamuje wydalanie innych leków zwiększając tym samym ich stężenie w surowicy. Może to mieć znaczenie korzystne dla terapii przy stosowaniu np. penicylin lub cefalosporyn albo działanie niekorzystne ze względu na nasilenie objawów toksycznych po zastosowaniu np. metotreksatu. Innym przykładem hamowania wydalania leku przez kanaliki nerkowe może być nasilenie objawów toksycznych metotreksatu u pacjentów stosujących jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne.

• Interakcje związane z białkami transportującymi leki

• P-glikoproteiny
• OATs (Organic anion transporters)
• OCTs (Organic cation transporters)
  Interakcje dotyczące białek transportujących leki zostaną omówione w następnym numerze „Farmakoekonomiki szpitalnej”.

3) Zmiany w przepływie krwi przez nerkę

Przepływ krwi przez nerki jest częściowo kontrolowany przez produkcje nerkowych prostaglandyn rozszerzających naczynia nerkowe. Jeśli synteza tych prostaglandyn zostanie zahamowana, wydalanie nerkowe niektórych leków może zostać zmniejszone np. niesteroidowe leki przeciwzapalne zmniejszają wydalanie nerkowe litu, co skutkuje wzrostem jego stężenia w surowicy.

II. Zmiany w wydalaniu leków z żółcią oraz poprzez krążenie wątrobowo-jelitowe

Wiele leków w postaci sprzężonych metabolitów II fazy biotransformacji (np. z kwasem glukuronowym) lub też w postaci niezmienionej jest wydalana wraz z żółcią do jelita, skąd mogą być one wydalane z kałem lub wchłonięte do krwi. Resorpcja zwrotna niektórych metabolitów odbywa się w dalej położonych odcinkach jelit pod wpływem enzymów hydrolitycznych bakterii flory jelitowej (np. Clostridium, Bacteroides, bakterie grupy coli fermentujące laktozę oraz niektóre staphylokoki). Enzymy te powodują rozszczepienie nieaktywnych metabolitów II fazy biotransformacji. Uwolniony w ten sposób środek czynny ulega wchłonięciu i mówimy wtedy o krążeniu wątrobowo-jelitowym. Do interakcji leków ulegających resorpcji zwrotnej w jelitach na opisanych powyżej zasadach może dochodzić wtedy, gdy flora bakterii jelitowych zmniejszy się pod wpływem jednoczesnego podawania leków przeciwbakteryjnych. Przykładem takich interakcji mogą być rzadkie przypadki braku skuteczności doustnych leków antykoncepcyjnych zawierających etinyloestradiol przy jednoczesnym stosowaniu antybiotyków takich jak ampicylina czy tetracyklina. Również w przypadku sulfasalazyny podawanie jednocześnie antybiotyków redukujących florę jelitową (np. rymfampicyny) może zmniejszać biotransformację sulfasalazyny przez bakterie flory jelitowej do jej aktywnego metabolitu kwasu 5-aminosalicylowego (mesalazyny).

mgr farm. Paweł Kozaczuk
mgr farm. Ewa Zygadło
Centrum Informacji o Leku
http://leki-informacje.pl

Źródła:
1. Charakterystyka produktu leczniczego Penicillinum Procainicum L 1 200 000 j.m.
2. Charakterystyka produktu leczniczego Metoject
3. Charakterystyka produktu leczniczego Aspirin
4. Charcoal treatment and risk of escape ovulation in oral contraceptive users.
http://humrep.oxfordjournals.org/cgi/content/full/16/1/76
5. Drug interactions with hormonal contraception. Journal of Family Planning and Reproductive Health Care 2005; 31(2): 139–151
6. Principles Of Clinical Pharmacology Second Edition str.242
7. Stockley’s Drug Interactions Pharmaceutical Press 2005
8. Toksykologia pod red. W.Seńczuka 2002
9. Farmakologia i Toksykologia Mutschler 2001
10. Biologia Solomon, Berg, Martin, Villee 1996
11. Farmakologia kliniczna pod red. K.Orzechowskiej-Juzwenko 2006
12. Chemia leków pod redakcją Alfreda Zejca i Marii Gorczycy Wydawnictwo Lekarskie PZWL 2002 wydanie II
13. Drug Interaction, Dr. Hesham Aly Salem, Cairo University Faculty of Pharmacy,Dept. of Pharmacology & Toxicology 2008
http://pharma.cu.edu.eg/Files/Undergraduate/Files/Lectures/4N/T1/01/Drug-interaction-2-2008.pdf