Ceftriaxon-MIP

Grupa farmakoterapeutyczna: Cefalosporyny i substancje pochodne, kod ATC: J01DD04
Mechanizm działania
Ceftriakson ma działanie bakteriobójcze, polegające na hamowaniu syntezy ściany komórkowej bakterii. Ceftriakson wykazuje dużą stabilność w obecności β-laktamaz wytwarzanych przez bakterie
Gram-ujemne i Gram-dodatnie.
Działanie synergiczne ceftriaksonu i aminoglikozydów na niektóre bakterie Gram-ujemne było obserwowane in vitro.
Mechanizm oporności
Ceftriakson działa na drobnoustroje wytwarzające niektóre typy β-laktamaz, na przykład TEM-1. Jest on jednak unieczynniany przez β-aktamazy, które skutecznie hydrolizują cefalosporyny, np. wiele (β-laktamaz o rozszerzonym spektrum substratowym i cefalosporynazy chromosomalne, takie jak enzymy typu AmpC. Ceftriakson prawdopodobnie nie działa na większość bakterii mających białka wiążące penicyliny, które charakteryzują się zmniejszonym powinowactwem do leków betalaktamowych.
Oporność może być zależna również od nieprzepuszczalności błony komórkowej lub od pomp usuwających lek z wnętrza komórki bakteryjnej. U tych samych drobnoustrojów może występować więcej niż jeden z podanych czterech mechanizmów oporności.
Stężenia graniczne
Minimalne stężenia hamujące (ang. minimum inhibitory concentration - MIC), według Niemieckiego Instytutu Standaryzacji DIN 58940, wynoszą 4 mg/l (drobnoustroje wrażliwe) i 32 mg/l (drobnoustroje oporne).
Stężenia graniczne MIC według Instytutu Norm Klinicznych i Laboratoryjnych (Clinical and Laboratory Standards Institute, wcześniej National Committee for Clinical Laboratory Standards) wynoszą 8 µg/ml (wrażliwe), 16-32 µg/ml (średnio wrażliwe) i 64 µg/ml (oporne) dla gatunków Enterobacteriaceae i Staphylococcus.
Odpowiednie wartości dla Streptococcus pneumoniae wynoszą 0,5 µg/ml (wrażliwe), 1 µg/ml (średnio wrażliwe) i 2 µg/ml (oporne).
Stężenia graniczne, do określenia wrażliwości, wynoszą 2 µg/ml dla Haemophilus influenzae i 0,25 µg/ml dla Neisseria gonorrhoeae.
Odpowiednie wartości dla bakterii beztlenowych wynoszą 16 µg/ml (wrażliwe), 32 µg/ml (średnio wrażliwe) i 64 µg/ml (oporne).
Mikrobiologia
Rozpowszechnienie oporności nabytej dla wybranego gatunku drobnoustroju może się różnić w zależności od lokalizacji geograficznej i czasu; do oceny oporności konieczne są dane lokalne, zwłaszcza w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności, jeżeli częstość występowania oporności na danym obszarze jest tak duża, że przydatność leku (przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń) jest problematyczna, należy zasięgnąć porady specjalistycznej.
Gatunki zwykle wykazujące wrażliwość
Gram-dodatnie tlenowe
Staphylococcus aureus* (MSSA)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus bovis
Streptococcus pyogenes *
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus viridans
Gram-dodatnie beztlenowe
Peptococcus niger
Peptostreptococcus spp.
Gram-ujemne tlenowe
Borrelia burgdoferi
Citrobacter koseri¹
Escherichia coli*¹
Haemophilus influenzae*
Haemophilus parainfluenzae *
Klebsiella pneumoniae *
Klebsiella oxytoca*¹
Moraxella catarrhalis*
Morganella morganii¹
Neisseria meningitidis*
Proteus mirabilis*¹
Proteus vulgaris¹
Providencia spp.¹
Salmonella spp.¹
Serratia spp.¹
Shigella spp
Gatunki, wśród których może występować problem oporności nabytej
Gram-dodatnie tlenowe
Staphylococcus epidermidis*^$(MSSE)
Gram-ujemne tlenowe
Citrobacter freundii¹
Enterobacter spp.^1,3
Pseudomonas aeruginosa^$2
Gatunki z wrodzoną opornością
Gram-dodatnie tlenowe
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus MRSA
Staphylococcus epidermidis MRSE
Gram-dodatnie beztlenowe
Clostridium difficile
Gram-ujemne tlenowe
Acinetobacter spp.
Achromobacter spp.
Aeromonas spp.
Alcaligenes spp.
Flavobacterium spp.
Legionella gormanii
Gram-ujemne beztlenowe
Bacteroides spp.
Inne
Chlamydia spp.
Chlamydophila spp.
Mycobacterium spp.
Mycoplasma spp.
Rickettsia spp.
Ureaplasma urealyticum

* Skuteczność kliniczna została udowodniona dla wrażliwych szczepów wyizolowanych w zatwierdzonych wskazaniach klinicznych.
^$ Gatunek z naturalnie występującym średnim stopniem wrażliwości
¹ Niektóre szczepy wytwarzają indukowalne lub trwale derepresorowane cefalosporynazy kodowane chromosomalnie oraz β-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ang. extended spectrum beta-lactamases - ESBL), dlatego wykazują one kliniczną oporność na cefalosporyny.
² W przypadku przypuszczalnego lub potwierdzonego zakażenia Pseudomonas aeruginosa konieczne jest leczenie skojarzone z aminoglikozydami.
³ Skuteczność kliniczna została udowodniona dla wrażliwych wyizolowanych szczepów Enterobacter cloacae i Enterobacter aerogenes w zatwierdzonych wskazaniach klinicznych.

Ceftriakson jest cefalosporyną przeznaczoną do podawania pozajelitowego. Ceftriakson nie jest wchłaniany po podaniu doustnym.
Wykazano, że po podaniu dawki 1-2 g stężenia leku przewyższające wartości MIC dla większości drobnoustrojów chorobotwórczych utrzymują się przez ponad 24 godziny w ponad 60 różnych tkankach (min. w płucach, w sercu, przewodach żółciowych, wątrobie, migdałkach, uchu środkowym, błonie śluzowej nosa, kościach) i w wielu płynach ustrojowych (m.in. w płynie mózgowordzeniowym, płynie opłucnowym oraz w płynie sterczowym i maziowym).

Wchłanianie
Ceftriakson wchłania się całkowicie po podaniu domięśniowym, a maksymalne stężenia w osoczu (ok.80 mg/l) występują po 2-3 godzinach od podania.

Dystrybucja
Ceftriakson rozmieszcza się w różnych kompartmentach i przenika przez barierę łożyska.
Średnia objętość dystrybucji u zdrowych osób dorosłych wynosi 0,13 l/kg.
Ceftriakson wiąże się w sposób odwracalny z albuminami. Stopień wiązania wynosi 95% przy stężeniach w osoczu wynoszących mniej niż 100 µg/ml. Stopień wiązania zmniejsza się wraz ze wzrostem stężenia (do 85% przy stężeniu ceftriaksonu w osoczu wynoszącym 300 µg/ml).
Stężenia w surowicy
Po podaniu 1 g ceftriaksonu w 30-minutowym wlewie dożylnym, stężenia leku w surowicy bezpośrednio po zakończeniu wlewu wynosiły 123,2 µg/ml oraz 94,81, 57,8, 20,2 i 4,6 µg/ml po upływie odpowiednio 1,5, 4,12 i 24 godzin od rozpoczęcia wlewu.
Po wstrzyknięciu domięśniowym 1 g ceftriaksonu stężenie w surowicy sięgało 79,2 µg/ml po 1,5 godziny, a następnie 58,2, 35,5 i 7,8 µg/ml w kolejnych punktach czasowych (odpowiednio po 4, 12 i 24 godzinach od wstrzyknięcia).
Ceftriakson przenika przez zmienione zapalnie opony mózgowe u noworodków, niemowląt i dzieci.
W płynie mózgowo-rdzeniowym maksymalne stężenia wynoszące 18 mg/l uzyskuje się po upływie około czterech godzin po podaniu dożylnej dawki 50-100 mg/kg mc. U dorosłych pacjentów z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenia terapeutyczne uzyskuje się w ciągu 2-24 godzin po zastosowaniu dawki 50 mg/kg mc.
Ceftriakson przenika przez łożysko i w małych ilościach do mleka kobiecego.

Metabolizm
Ceftriakson nie podlega systemowym przemianom metabolicznym. Jest on rozkładany pod wpływem flory bakteryjnej w jelicie cienkim.

Wydalanie
W przedziale dawek od 0,15 do 0,3 g, okres półtrwania w fazie eliminacji waha się od 6 do 9 godzin, całkowity klirens osoczowy wynosi 0,6-1,3 l/h, a klirens nerkowy 0,3-0,7 l/h. 50-60% ceftriaksonu wydalane jest jako substancja czynna w postaci niezmienionej z moczem, natomiast pozostała część wydalana jest drogą żółciową z kałem w postaci metabolitów nieczynnych mikrobiologicznie.
Ceftriakson jest zagęszczany w moczu. Stężenia w moczu są 5-10-krotnie większe od wartości stwierdzanych w osoczu.
Ceftriakson nie może być usuwany podczas dializy. Dotyczy to zarówno hemodializy, jak i dializy otrzewnowej.
Wydalanie nerkowe odbywa się w mechanizmie przesączania kłębuszkowego, bez udziału wydzielania kanalikowego. Dlatego podczas równoczesnego podawania probenecydu nie oczekuje się wzrostu stężenia leku w surowicy. Wzrost ten nie występuje nawet po większych dawkach probenecydu (1-2 g).

Nieliniowość
Zależność farmakokinetyki ceftriaksonu od dawki ma przebieg nieliniowy. Przyczyną jest zmniejszenie wiązania z białkami osocza, które jest zależne od stężenia i prowadzi do odpowiedniego zwiększenia dystrybucji i wydalania.
Z wyjątkiem okresu półtrwania w fazie eliminacji, wszystkie parametry farmakokinetyczne są zależne od dawki. Wielokrotne podawanie dawki 0,5 do 2 g powoduje kumulację o 15%-36% większą od wartości obserwowanej po dawkach pojedynczych.

Szczególne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku (powyżej 75 lat):
Okres półtrwania ceftriaksonu w osoczu zwiększa się około 2-3-krotnie w porównaniu z młodymi osobami dorosłymi.
U 3-dniowych noworodków okres półtrwania ceftriaksonu w surowicy może sięgać w przybliżeniu 16 godzin (około 9 godzin u noworodków w wieku 9-30 dni).
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby:
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek występuje zwiększone wydzielanie ceftriaksonu do żółci. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby występuje zwiększenie wydalania ceftriaksonu przez nerki. Okres półtrwania ceftriaksonu w fazie eliminacji w zasadzie nie zwiększa się w tych grupach pacjentów. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby może występować wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji ceftriaksonu z osocza. W przypadku schyłkowej niewydolności nerek, okres półtrwania jest wyraźnie dłuższy i może dochodzić do około 14 godzin.

Ceftriakson:
Wykazano, że działania niepożądane związane z dużymi dawkami cefalosporyn podawanych pozajelitowo (np. zaburzenia żołądkowo-jelito we i nefrotoksyczność), były przemijające w przypadku powtarzanego dawkowania u zwierząt.
Po dużych dawkach ceftriaksonu u małp i u psów obserwowano biegunkę, tworzenie się kamieni w pęcherzyku żółciowym oraz nefropatię.
Ceftriakson nie wpływa na płodność i rozmnażanie. Nie wykazano działania mutagennego.

Lidokaina:
Istnieją doniesienia, że u szczurów (a może także u ludzi) 2,6-ksylidyna, która powstaje z lidokainy jako produkt przemiany materii, może mieć działanie mutagenne. Dane te są oparte na testach in vitro, w których metabolit ten został zastosowany w bardzo wysokich, niemal toksycznych stężeniach. Dotychczas nie potwierdzono, że lidokaina ma właściwości mutagenne.
Podczas badania właściwości kancerogennych z zastosowaniem ekspozycji przezłożyskowej i terapii poporodowej na szczurach w wieku powyżej 2 lat przy użyciu wysokich dawek 2,6-ksylidyny na szczurach obserwowano powstawanie złośliwych i niezłośliwych guzów, szczególnie w jamie nosowej. Nie można wykluczyć, że takie działanie może wystąpić u ludzi. Dlatego leku Ceftriaxon-MIP 1g nie należy podawać domięśniowo w dużych dawkach przez dłuższy czas (lidokaina używana jest tylko w roztworze do rozcieńczania leku Ceftriaxon-MIP 1g do wstrzykiwań domięśniowych).