Colistin TZF

Grupa farmakokinetyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, polimiksyny
Kod ATC: J 01 XB 01

Kolistymetat sodowy (kolistyna) należy do grupy antybiotyków polimiksynowych. Cząsteczka polimiksyn zbudowana jest z peptydów otrzymywanych z hodowli szczepu Bacillus polymyxa v. Colistinus. Antybiotyki te różnią się od innych antybiotyków polipeptydowych obecnością łańcucha kwasu tłuszczowego w cząsteczce. Kolistymetat sodowy wykazuje działanie bakteriobójcze. Działa jak kationowy detergent. Działając na fosfolipidy i lipopolisacharydy błony komórkowej uszkadza błonę cytoplazmatyczną komórki bakteryjnej, co prowadzi do zmiany integralności osmotycznej błony cytoplazmatycznej. Następuje wyciek składników z wnętrza komórki, a następnie jej śmierć.
Bakterie oporne na kolistymetat sodowy mają zmodyfikowane grupy fosforanowe w lipopolisacharydach błony komórkowej, które są zastępowane etanoloaminą lub aminoarabinozą. W naturalnie opornych bakteriach Gram-ujemnych, takich jak Proteus mirabilis i Burkholderia cepacia, wszystkie lipidy fosforanowe są zastąpione etanoloaminą lub aminoarabinozą.
Między kolistymetatem sodowym a polimiksyną B można spodziewać się pojawienia oporności krzyżowej. Ponieważ mechanizm działania polimiksyn różni się od innych antybiotyków, dlatego oporność na kolistynę i polimiksyny powodowana w wyniku powyższego mechanizmu nie dotyczy antybiotyków z innych grup.
Sugeruje się, że minimalne stężenie hamujące wzrost bakterii wrażliwych na kolistymetat sodowy (MIC) wynosi ≤ 4 mg/l. Bakterie dla których MIC jest ≥8 mg/l należy uważać za oporne.

* Wyniki uzyskane w badaniach in vitro nie zawsze korelują z odpowiedzią kliniczną.

Wchłanianie
Kolistymetat sodowy nie wchłania się po podaniu doustnym. Po domięśniowym podaniu 1 mg/kg mc. osiąga maksymalne stężenie (5 do 7 µg/ml) w ciągu 1 do 2 godzin. Po dożylnym podaniu tej samej dawki, maksymalne stężenie (około 18 µg/ml) występuje po 10 minutach, a po 1 do 2 godzin stężenie leku w surowicy krwi jest porównywalne ze stężeniem występującym po podaniu domięśniowym. Wchłanianie kolistymetatu sodowego po podaniu w postaci inhalacji zależy od wielkości cząsteczki aerozolowej, rodzaju nebulizatora oraz od wydolności płuc. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników i pacjentów z różnymi zakażeniami, otrzymujących kolistymetat sodowy w postaci inhalacji, stężenie leku było na poziomie od zera do 4 mg/l (uważane już za terapeutyczne) lub wyższego. Dlatego podczas podawania produktu leczniczego w postaci inhalacji należy zawsze brać pod uwagę możliwość ogólnoustrojowego wchłaniania.

Dystrybucja
Po podaniu kolistymetatu sodowego pacjentom z mukowiscydozą w dawce 7,5 mg/kg mc. na dobę, w dawkach podzielonych, w 30 minutowych infuzjach, maksymalne stężenie wynosiło 23 ± 6 mg/l, zaś stężenie minimalne po 8 godzinach od podania wynosiło 4,5 ± 4 mg/l. Po podaniu kolistymetatu sodowego pacjentom z podobnymi schorzeniami w dawce 2 mln j.m. co 8 godzin przez 12 dni, maksymalne stężenie wynosiło 12,9 mg/l (5,7 - 29,6 mg/l), zaś stężenie minimalne wynosiło 2,76 mg/l (1,0 - 6,2 mg/l).
U zdrowych ochotników otrzymujących kolistymetat sodowy we wstrzyknięciu dożylnym w dawce 150 mg (tj. około 2 mln j.m.) stężenie maksymalne 18 mg/l obserwowano po 10 minutach.
Polimiksyny wiążą się z białkami w niewielkim stopniu. Antybiotyk przenika do wątroby, nerek, tkanki mózgowej, serca i mięśni. Objętość dystrybucji u pacjentów z mukowiscydozą w jednym z badań określono na 0,09 l/kg.

Metabolizm
W warunkach in vivo kolistymetat sodowy jest przekształcany do zasady. Około 80% podanej dawki wykrywane jest w moczu w postaci niezmienionej. Nie stwierdzono wydalania żółcią co sugeruje, że pozostała część leku jest unieczynniana w tkankach. Jednak mechanizm tych procesów jest nieznany.

Wydalanie
Kolistymetat sodowy wydalany jest przez nerki - około 40% podanej dawki w ciągu pierwszych 8 godzin, a około 80% po 24 godzinach. Ponieważ zdecydowana większość antybiotyku wydalana jest przez nerki, dlatego u pacjentów z niewydolnością nerek należy zmniejszyć dawkę, by zapobiec kumulacji.
Okres półtrwania u zdrowych dorosłych pacjentów po dożylnym podaniu wynosił około 1,5 godziny, zaś u pacjentów z mukowiscydozą po podaniu pojedynczej dawki w 30 minutowej infuzji wynosił 3,4 ± 1,4 godziny.
Wydalanie kolistymetatu sodowego po podaniu w inhalacji nie było badane. U pacjentów z mukowiscydozą po podawaniu dawki 1 mln j.m. w postaci inhalacji dwa razy na dobę przez 3 miesiące nie wykryto kolistymetatu sodowego w moczu.

Kinetyka kolistymetatu sodowego jest podobna u dzieci i dorosłych (w tym u osób w podeszłym wieku) z prawidłową czynnością nerek. Z ograniczonych badań u noworodków wynika, że kinetyka kolistymetatu sodowego jest podobna do kinetyki antybiotyku u dzieci i dorosłych. Jednak, z uwagi na możliwość osiągania większych stężeń maksymalnych i dłuższego okresu półtrwania, należy monitorować stężenie antybiotyku w surowicy.

Brak danych dotyczących kancerogennego działania kolistymetatu sodowego. W badaniach in vitro wykonanych na ludzkich limfocytach stwierdzono indukcję aberacji chromosomalnej. Działanie to prawdopodobnie zależy od indeksu mitotycznego, który również był obserwowany.
Badania dotyczące toksycznego wpływu na rozmnażanie wykonane na szczurach i myszach nie wykazały teratogennego działania kolistymetatu sodowego. Jakkolwiek u królików w okresie organogenezy po domięśniowym podaniu kolistymetatu sodowego w dawkach 0,5- i 1,2-krotnie większych od maksymalnych dobowych dawek stosowanych u ludzi obserwowano w kilku przypadkach (2,7%) wrodzone zniekształcenie stopy u płodu oraz zwiększenie liczby resorpcji.