Fluanxol Depot

Grupa farmakoterapeutyczna
Neuroleptyki (leki przeciwpsychotyczne)
Kod ATC: N05 AF01

Mechanizm działania
Cis(Z)-flupentyksol jest lekiem neuroleptycznym należącym do grupy pochodnych tioksantenu. Działanie przeciwpsychotyczne leków neuroleptycznych związane jest z ich efektem blokującym receptory dopaminergiczne, choć rolę może też odgrywać blokowanie receptorów 5-HT (5-hydroksytryptaminy). In vitro oraz in vivo cis(Z)-flupentyksol wykazuje silne powinowactwo do receptorów dopaminergicznych D₁ i D₂, podczas gdy in vivo flufenazyna wykazuje właściwie selektywne powinowactwo do receptorów D₂. Atypowy lek przeciwpsychotyczny, klozapina, wykazuje podobnie jak cis(Z)-flupentyksol jednakowe powinowactwo do receptorów D₁ i D₂ zarówno in vitro jak i in vivo.

Cis(Z)-flupentyksol wykazuje wysokie powinowactwo do receptorów α₁-adrenergicznych oraz do receptorów 5-HT₂, choć jest ono mniejsze niż w przypadku chloroprotiksenu, dużych dawek pochodnych fenotiazyny i klozapiny. Nie wykazuje powinowactwa do cholinergicznych receptorów muskarynowych. Wykazuje jedynie niewielkie właściwości antyhistaminergiczne i nie działa blokująco na receptory α₂-adrenergiczne.

We wszystkich badaniach behawioralnych działania neuroleptycznego (działania hamującego na receptory dopaminergiczne) udowodniono, że cis(Z)-flupentyksol jest silnie działającym lekiem neuroleptycznym. W modelach badań in vivo stwierdzono korelację między powinowactwem do miejsc wiązania receptorów dopaminergicznych D₂ in vitro a średnimi dobowymi dawkami środków przeciwpsychotycznych

Ruchy okołoustne u szczurów zależą od pobudzenia receptorów D₁ lub blokady receptorów D2. Cis(Z)-flupentyksol zapobiega tym ruchom. Podobnie, wyniki badań, przeprowadzonych u małp, wskazują, że hiperkinezja wargowa jest związana w większym stopniu ze stymulacją receptorów Di, a w mniejszym stopniu z nadwrażliwością receptorów D₂.
Prowadzi to do sugestii, że pobudzenie receptorów D₁ jest odpowiedzialne za podobne działanie u człowieka, tzn. dyskinezę. Zatem blokowanie receptorów D₁ powinno wywierać korzystne działanie.

Jak większość innych neuroleptyków flupentyksol zwiększa stężenie prolaktyny w surowicy.

Badania farmakologiczne wyraźnie wykazały, że roztwór dekanonianu cis(Z)-flupentyksolu w oleju wywiera przedłużone działanie neuroleptyczne, a ilość leku wymagana to utrzymania określonego efektu przez dłuższy okres czasu jest znacznie mniejsza w przypadku stosowania produktu leczniczego o przedłużonym uwalnianiu (depot) niż w przypadku codziennego doustnego podawania zuklopentiksolu. Nieznaczne i krótkotrwałe wydłużenie czasu snu wywołanego przez barbiturany u myszy wykazano jedynie po podaniu dużych dawek. Nie jest zatem prawdopodobne wystąpienie istotnych interakcji ze środkami znieczulającymi u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze w postaci o przedłużonym uwalnianiu (depot).

Skuteczność kliniczna
W zastosowaniu klinicznym dekanonian flupentyksolu przeznaczony jest do leczenia podtrzymującego przewlekłych stanów psychotycznych. Efekt przeciwpsychotyczny nasila się wraz ze zwiększeniem dawki. W dawkach od małych do umiarkowanych (do 100 mg/2 tygodnie) dekanonian flupentyksolu nie wywołuje uspokojenia polekowego, choć można oczekiwać pewnego nieswoistego uspokojenia polekowego po podaniu większych dawek.

Dekanonian flupentyksolu jest szczególnie użyteczny w leczeniu pacjentów z apatią, zamkniętych w sobie, depresyjnych i wykazujących brak motywacji.

Dekanonian flupentyksolu pozwala na leczenie ciągłe, zwłaszcza tych pacjentów, którzy nie są w stanie systematycznie przyjmować przepisanych im leków doustnych. Stosowanie flupentyksolu w postaci dekanonianu zapobiega zatem częstym nawrotom choroby wynikającym z niespełniania zaleceń lekarza, przez pacjentów, którzy powinni regularnie przyjmować leki doustne.

Wchłanianie
W drodze estryfikacji cis(Z)-flupentyksolu kwasem dekanowym cis(Z)-flupentyksol zostaje przekształcony w wysoce lipofilną substancję - dekanonian cis(Z)-flupentyksolu. Rozpuszczony w oleju i wstrzyknięty domięśniowo ester ulega dość powolnej dyfuzji z oleju do fazy wody ustrojowej, gdzie jest szybko hydrolizowany uwalniając substancję czynną- cis(Z)-flupentyksol.

Po podaniu domięśniowym lek osiąga maksymalne stężenie w surowicy na ogół w okresie 3-7 dni. Średni półokres eliminacji leku z osocza (odzwierciedlający uwalnianie z postaci depot) wynosi około 3 tygodnie, zatem stan stacjonarny osiągany jest po około 3 miesiącach wielokrotnego podawania.

Dystrybucja
Objętość dystrybucji (V_d)_β wynosi około 14,1 l/kg.
Lek wiąże się z białkami osocza w około 99%.

Metabolizm
Metabolizm zuklopentiksolu przebiega trzema głównymi drogami - sulfoksydacji, N-dealkilacji w łańcuchu bocznym i sprzęgania z kwasem glukuronowym. Metabolity pozbawione są działania psychofarmakologicznego. Cis(Z)-flupentyksol przeważa nad metabolitami w mózgu i innych tkankach.

Eliminacja
Półokres eliminacji (t_1/2β) cis(Z)-flupentyksolu wynosi około 35 godzin, a średnia wartość klirensu układowego (Cl_s) - około 0,29 l/min.

Cis(Z)-flupentyksol jest wydalany głównie z kałem, ale w pewnym stopniu również z moczem. Po podaniu flupentyksolu znakowanego trytem u człowieka, wykazano, że ilość wydalana z kałem jest czterokrotnie większa od ilości wydalanej z moczem.

U karmiących piersią kobiet cis(Z)-flupentyksol wydziela się w niewielkiej ilości do mleka matki. Stosunek stężenia w mleku matki do stężenia w surowicy u kobiet wynosi średnio 1,3.

Liniowość
Kinetyka ma charakter liniowy. Średnie maksymalne stężenie cis(Z)-flupentyksolu w surowicy w stanie stacjonarnym przed wstrzyknięciem dawki podczas podawania dawki
40 mg dekanonianu cis(Z)-flupentyksolu co dwa tygodnie wynosi około 6 nmol/l.

Pacjenci w podeszłym wieku
Nie wykonano badań farmakokinetycznych u pacjentów w podeszłym wieku. Jednakże w przypadku innej pochodnej, tioksanetu - zuklopentiksolu parametry farmakokinetyczne są całkowicie niezależne od wieku pacjentów.

Zaburzenie czynności nerek
Na podstawie przedstawionej powyżej charakterystyki eliminacji można uznać, że zaburzenie czynności nerek nie powinno wywierać wpływu na stężenie leku macierzystego w surowicy.

Zaburzenie czynności wątroby
Nie ma dostępnych danych.

Zależność farmakokinetyczno - farmakodynamiczna
Stężenie w surowicy (osoczu) przed wstrzyknięciem wynoszące 1-3 ng/ml (2-8 nmol/l) oraz różnica między stężeniem maksymalnym a minimalnym <2,5 powinny być traktowane jako wytyczne w leczeniu podtrzymującym pacjentów ze schizofrenią o nasileniu od niewielkiego do umiarkowanego. Pod względem farmakokinetycznym dawka dekanonianu cis(Z)-flupentyksolu 40 mg/2 tygodnie odpowiada dobowej dawce doustnej 10 mg flupentyksolu.

Toksyczność ostra
Flupentyksol wykazuje niską toksyczność ostrą.

Toksyczność przewlekła
Badania toksyczności przewlekłej nie wykazały wyników mających znaczenie w praktyce klinicznej.

Toksyczność dotycząca reprodukcji
Dane uzyskane w badaniach nad toksycznym wpływem na reprodukcję nie wskazują na konieczność zachowania szczególnej ostrożności podczas stosowania flupentyksolu lub cis(Z)-flupentyksolu u kobiet w okresie rozrodczym.

Potencjalne działanie rakotwórcze
Flupentyksol nie ma potencjalnego działania rakotwórczego.

Miejscowe działanie toksyczne
Lek jest dobrze tolerowany miejscowo. Miejscowe uszkodzenie mięśni obserwuje się po wstrzyknięciu roztworów wodnych leków neuroleptycznych. U królików, po wstrzyknięciu domięśniowym roztworu olejowego dekanonianu cis(Z)-flupentyksolu obserwowano jedynie niewielkie krwawienie i obrzęk.