Pamisol

Leczenie hiperkalcemii w przebiegu chorób nowotworowych.

Zapobieganie zdarzeniom związanym z układem kostnym (takim jak złamania patologiczne, kompresyjne złamanie kręgosłupa, radioterapia kości lub operacje kostne, hiperkalcemia) u pacjentów z nowotworem piersi z przerzutami do kości lub ze szpiczakiem mnogim z uszkodzeniem kości, jako leczenie uzupełniające do leczenia przeciwnowotworowego.

Produkt leczniczy do podawania dożylnego tylko pod postacią infuzji.
Pamidronianu sodu nie należy nigdy podawać w postaci jednorazowego, szybkiego wstrzyknięcia (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania). Roztwór należy rozcieńczyć przed użyciem (patrz poniżej), a następnie podać w powolnej infuzji.

Aby uzyskać informacje na temat zgodności z roztworem do infuzji, patrz punkt 6.4. Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu.

Szybkość wlewu nie powinna być nigdy większa niż 60 mg/godzinę (1 mg/min), a stężenie pamidronianu sodu w płynie infuzyjnym nie większe niż 90 mg/250 ml. U pacjentów ze zdiagnozowanymi lub podejrzewanymi zaburzeniami czynności nerek (np. z hiperkalcemią w przebiegu chorób nowotworowych lub szpiczakiem mnogim) zaleca się, że szybkość infuzji nie powinna przekraczać 20 mg/godzinę (patrz także „Niewydolność nerek”). Aby zmniejszyć reakcje miejscowe po stronie infuzji, należy ostrożnie umieścić kaniulę we względnie dużej żyle. Pojedynczą dawkę 90 mg należ podawać w 250 ml płynu infuzyjnego, w infuzji trwającej 2 godziny. Jednakże, u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i u pacjentów z hiperkalcemią w przebiegu chorób nowotworowych, nie zaleca się stosowania dawki większej niż 90 mg w 500 ml płynu infuzyjnego, w infuzji trwającej ponad 4 godziny.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego u dzieci.

Hiperkalcemia w przebiegu chorób nowotworowych:
Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia lub w trakcie podawania produktu leczniczego nawodnić pacjentów podając 0,9% roztwór chlorku sodu.

Całkowita dawka pamidronianu disodu, którą należ podać w trakcie jednej kuracji zależy od początkowego stężenia wapnia w surowicy krwi pacjenta. Zasady dawkowania podane poniżej pochodzą z badań klinicznych i odnoszą się do wartości nie skorygowanego stężenia wapnia. Jednakże, u prawidłowo nawodnionych pacjentów dawki w podanych przedziałach odnoszą się również do stężenia wapnia związanego z białkami lub albuminami.

Całkowita dawka pamidronianu sodu może być podana zarówno w pojedynczej infuzji, jak również w kilku infuzjach w ciągu 2 do 4 kolejnych dni. Maksymalna dawka produktu leczniczego na pełną kurację wynosi 90 mg dla początkowego etapu leczenia jak i następnych etapów podawania produktu leczniczego.
Istotne zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy następuje zazwyczaj w ciągu 24 do 48 godzin po podaniu pamidronianu sodu, a normalizacja stężenia wapnia występuje zazwyczaj w ciągu 3 do 7 dni. Jeżeli nie osiągnie się normalizacji stężenia wapnia we krwi w tym czasie, można podać kolejne dawki produktu leczniczego. Okres trwania odpowiedzi na leczenie może różnić się u poszczególnych pacjentów, a leczenie może być powtórzone w każdym przypadku nawrotu hiperkalcemii.
Z doświadczeń klinicznych wynika, że pamidronianu disodu może być mniej skuteczny w miarę zwiększania się liczby stosowanych terapii.

Szpiczak mnogi III stopnia
Zalecana dawka wynosi 90 mg co 4 tygodnie.

Przerzuty osteolityczne w przebiegu nowotworu piersi
Zalecana dawka wynosi 90 mg co 4 tygodnie. Dawkę produktu leczniczego można podawać co 3 tygodnie, zgodnie z planowanym podaniem chemioterapii.

Zaburzenia czynności nerek
Badania farmakokinetyczne wykazały, że niedostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z jakimkolwiek stopniem zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 5.2 Właściwości farmakokinetyczne). Jednakże, doświadczenie w leczeniu pamidronianem disodu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy: > 440 µmoli/litr, lub 5 mg/dl u pacjentów z hiperkalcemią w przebiegu chorób nowotworowych; 180 µmoli/litr, lub 2 mg/dl u pacjentów ze szpiczakiem mnogim) jest ograniczone (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).
Zanim nie uzyska się dalszych doświadczeń zaleca się, aby maksymalna szybkość infuzji u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wynosiła 20 mg/godzinę.

Nadwrażliwość na pamidronian lub inne bisfosfoniany, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Karmienie piersią jest przeciwwskazane.

Ostrzeżenia
Pamidronianu nie należy nigdy podawać w postaci jednorazowego szybkiego wstrzyknięcia, gdyż mogą wystąpić ciężkie reakcje miejscowe i zakrzepowe zapalenie żył. Zawsze należy rozcieńczyć produkt leczniczy i podawać w powolnej infuzji dożylnej (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania).

Nie należy podawać pamidronianu w połączeniu z innymi bisfosfonianami. Jeśli w połączeniu z pamidronianem stosuje się inne leki zmniejszające stężenie wapnia, może wystąpić znaczna hipokalcemia.

Pamidroniana powinien być podawany pod ścisłym nadzorem lekarza i z możliwością monitorowania działania klinicznego i biochemicznego.

Środki ostrożności
Pamidronian może powodować podrażnienie oczu.

Pacjenci po przebytej operacji tarczycy mogą być szczególnie podatni na rozwój hipokalcemii spowodowanej względną niedoczynnością przytarczyc.

Chociaż pamidronian jest wydalany w postaci niezmienionej przez nerki, produkt leczniczy stosowano bez widocznego zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych u pacjentów ze znacznie zwiększonym stężeniem kreatyniny w osoczu (łącznie z pacjentami, u których prowadzono terapię nerkozastępczą zarówno hemodializą, jak i dializą otrzewnową). Jednakże, doświadczenie w leczeniu pamidronianem disodu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy: > 440 µmoli/litr, lub 5 mg/dl u pacjentów z hiperkalcemią w przebiegu chorób nowotworowych; 180 µmoli/litr, lub 2 mg/dl u pacjentów ze szpiczakiem mnogim) jest ograniczone. Jeżeli w ocenie klinicznej potencjalne korzyści z leczenia przewyższają ryzyko, należy ostrożnie stosować pamidronian i kontrolować czynność nerek.

Stężenie elektrolitów, wapnia i fosforanów w surowicy krwi należy kontrolować po rozpoczęciu podawania pamidronianu. U pacjentów z niedokrwistością, leukopenią lub małopłytkowością należy regularnie kontrolować morfologię krwi obwodowej.

U pacjentów otrzymujących często i przez dłuższy okres czasu infuzje pamidronianu, u pacjentów z istniejącą chorobą nerek lub predyspozycją do zaburzeń czynności nerek (np. pacjenci ze szpiczakiem mnogim i(lub) hiperkalcemią w przebiegu chorób nowotworowych), należy okresowo wykonywać badania laboratoryjne (stężenie kreatyniny w surowicy oraz BUN) i kontrolować kliniczne parametry czynności nerek. Należy również kontrolować uważnie bilans płynów (ilość wydalanego moczu, codzienny pomiar wagi). Jeżeli podczas leczenia pamidronianem nastąpi pogorszenie czynności nerek, należy przerwać wlew. Opisywano przypadki pogorszenia się czynności nerek (w tym niewydolność nerek) w następstwie długotrwałego leczenia pamidronianem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Jednakże obserwowano również postęp choroby zasadniczej i (lub) współistniejących powikłań, więc przyczynowy związek ze stosowaniem pamidronianu nie został udowodniony.

Przed rozpoczęciem leczenia hiperkalcemii w przebiegu chorób nowotworowych, należy zapewnić właściwe, dożylne nawodnienie, tak aby uzyskać wydalanie moczu. Podczas leczenia należy prowadzić właściwe nawodnienie, należy jednak unikać przewodnienia. U pacjentów z chorobami serca, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku, dodatkowa podaż soli fizjologicznej może spowodować niewydolność serca). Gorączka (objawy grypopodobne) może również być przyczyną pogorszenia stanu pacjentów.

Nie należy stosować pamidronianu u kobiet w ciąży.

Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu leczniczego u dzieci i młodzieży (< 18 lat).

U pacjentów z rakiem otrzymujących schematy leczenia zawierające również bisfosfoniany, opisywano martwicę kości żuchwy. Wielu z tych pacjentów otrzymywało również chemioterapię lub kortykosteroidy. Większość zgłoszonych przypadków było powiązanych z zabiegami stomatologicznymi, jak ekstrakcja zęba. Wielu z pacjentów miało objawy miejscowego zakażenia, w tym zapalenie szpiku.

Przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami u pacjentów ze współistniejącymi czynnikami ryzyka (np. z rakiem, leczonych chemioterapią, kortykosteroidami, lub ze złą higieną jamy ustnej) należy rozważyć u pacjenta badanie i prewencyjny zabieg dentystyczny.

W trakcie leczenia bisfosfonianami, jeśli to możliwe, pacjenci powinni unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. U pacjentów u których podczas leczenia pamidronianem wystąpiła martwica kości żuchwy, zabieg stomatologiczny może prowadzić do zaostrzenia stanu. Brak danych sugerujących, czy u pacjentów wymagających interwencji stomatologicznej, przerwanie leczenia bisfosfonianami, zmniejsza ryzyko wystąpienia martwicy kości żuchwy. Postępowanie należy zaplanować w oparciu o ocenę kliniczną lekarza prowadzącego leczenie, indywidualnie dla każdego pacjenta, po ocenie korzyści i ryzyka.

Równoczesne stosowanie z innymi bisfosfonianami, innymi preparatami przeciwnowotworowymi i kalcytoniną może powodować hipokalcemię z towarzyszącymi objawami klinicznymi (parestezje, tężyczka, niedociśnienie tętnicze).

U pacjentów z ciężką hiperkalcemią, pamidronian był skutecznie stosowany w połączeniu z kalcytoniną i mitramycyną, co powodowało szybsze zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy.

Ponieważ pamidronian wiąże się z tkanką kostną, teoretycznie może zmieniać wyniki badania scyntygraficznego kości.

Nie obserwowano interakcji pamidronianu disodu z produktami leczniczymi stosowanymi powszechnie w terapii nowotworów.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania pamidronianu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne produktu leczniczego (zmiany w układzie szkieletowym i w zębach). Podanie pamidronianu kobietom w ciąży, może powodować zaburzenia mineralizacji kości, zwłaszcza kości długich, co może prowadzić do ich kątowego skrzywienia. Skutek ten (odwracalny po porodzie), występujący po podaniu dużych dawek produktu leczniczego, wynika prawdopodobnie z mechanizmu chelatowania wapnia. Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. Dlatego też nie zaleca się stosowania pamidronianu u kobiet w ciąży.

Karmienie piersią jest przeciwwskazane.

Należy uprzedzić pacjentów, że w rzadkich przypadkach po infuzjach pamidronianu disodu mogą wystąpić senność i (lub) zawroty głowy, w takich przypadkach pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów, obsługiwać potencjalnie niebezpiecznych urządzeń mechanicznych czy podejmować czynności, których wykonanie może być niebezpieczne ze względu na osłabioną zdolność koncentracji.

Działania niepożądane pamidronianu disodu są zazwyczaj łagodne i przemijające. Najczęściej występujące działania niepożądane to objawy grypopodobne i niewielka gorączka (zwiększenie ciepłoty ciała o >1°C, który może trwać do 48 godzin). Gorączka najczęściej przemija samoistnie i nie powoduje konieczności leczenia. Ostre objawy grypopodobne występują zazwyczaj tylko podczas pierwszej infuzji pamidronianu. Objawowa hipokalcemia występuje rzadko. Może również wystąpić miejscowe zapalenie tkanek miękkich w miejscu wstrzyknięcia, zwłaszcza podczas podawania największych dawek produktu leczniczego. Rzadko opisywano martwicę kości, głównie obejmującą żuchwę (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

Częstość występowania: bardzo często (>1/10), często (>1/100, <1/10), niezbyt często (>1/1000, <1/100); rzadko (>1/10 000, <1/1000); bardzo rzadko(

Zakażenia i infestacja:
Bardzo rzadko: nawrót opryszczki prostej i półpaśca.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często: limfocytopenia
Rzadko: niedokrwistość, leukopenia
Bardzo rzadko: małopłytkowość

Zaburzenia układu immunologicznego:
Rzadko: reakcje nadwrażliwości, reakcje anafilaktyczne, skurcz oskrzeli (duszność), obrzęk Quinckego;
Bardzo rzadko: wstrząs anafilaktyczny;

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Bardzo często: hipokalcemia, hipofosfatemia.
Często: hipomagnezemia.
Rzadko: hiperkaliemia, hipokaliemia, hipernatremia.

Zaburzenia układu nerwowego:
Często: bóle głowy.
Rzadko: objawowa hipokalcemia (parestezje, tężyczka), pobudzenie, dezorientacja, zawroty głowy, bezsenność, senność, letarg.
Bardzo rzadko: drgawki, omamy wzrokowe.

Zaburzenia oka:
Bardzo rzadko: zapalenie błony naczyniowej oka (zapalenie tęczówki, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego), zapalenie twardówki, zapalenie nadtwardówki, zapalenie spojówek, widzenie żółtych barw

Zaburzenia serca:
Rzadko: zastoinowa niewydolność serca (obrzęki) z powodu przeciążenia płynami.

Zaburzenia naczyń:
Rzadko: niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze.

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia:
Rzadko: duszność, obrzęk płuc.
Bardzo rzadko: zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, śródmiąższowe zapalenie płuc.

Zaburzenia żołądka i jelit:
Często: nudności, wymioty.
Rzadko: brak łaknienia, bóle brzucha, biegunka, zaparcia, niestrawność.
Bardzo rzadko: zapalenie błony śluzowej żołądka.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Bardzo rzadko: wysypka, świąd

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości:
Często: przemijające bóle kostne, bóle stawowe, bóle mięśniowe, uogólnione bóle.
Rzadko: skurcze mięśni.
Bardzo rzadko: martwica kości.

Zaburzenia nerek i układu moczowego:
Rzadko: pogorszenie czynności nerek (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania). Ogniskowe segmentowe zapalenie kłębuszków nerkowych w tym zapadające, zespół nerczycowy, nefropatia kłębuszkowa. Doniesienia o występowaniu tych zdarzeń są generalnie powiązane ze stosowaniem dużych dawek (przekraczających zalecane lub stosowanych częściej) i (lub) podczas leczenia długotrwałego.
Bardzo rzadko: krwiomocz, ostra niewydolność nerek, pogorszenie istniejących chorób nerek, zaburzenia cewek nerkowych, cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Bardzo często: gorączka i objawy grypopodobne, czasami ze złym samopoczuciem, dreszczami, uczuciem zmęczenia i nagłym zaczerwienieniem twarzy.
Często: odczyny w miejscu wstrzyknięcia: ból, zaczerwienienie, stwardnienie, obrzęk, zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył.

Badania diagnostyczne:
Bardzo rzadko: nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby, zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika w surowicy.

Liczne z tych działań niepożądanych mogą być związane z chorobą podstawową.

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do sprzedaży: u pacjentów leczonych bisfosfonianami bardzo rzadko opisywano przypadki martwicy kości (zwłaszcza żuchwy). Wielu z pacjentów miało objawy miejscowego zakażenia, w tym zapalenia szpiku. W większości przypadków zgłoszenia dotyczyły pacjentów z nowotworami po ekstrakcji zębów lub innym zabiegu stomatologicznym. Martwica żuchwy ma wiele dobrze udokumentowanych czynników ryzyka, w tym rozpoznany rak, leczenie skojarzone (np. chemioterapia, radioterapia, kortykosteroidy) i choroby towarzyszące (np. niedokrwistość, koagulopatie, zakażenie, schorzenia jamy ustnej w wywiadzie). Chociaż nie można ustalić związku przyczynowo-skutkowego, zaleca się unikania zabiegów stomatologicznych, ponieważ proces gojenia może być przedłużony (patrz punkt 4.4).

Brak danych dotyczących przedawkowania pamidronianu.

Należy uważnie kontrolować pacjentów, którzy otrzymali dawki większe niż zalecane. W przypadku znaczącej klinicznie hipokalcemii z parestezjami, tężyczką i zmniejszeniem ciśnienia tętniczego, objawy mogą ustąpić po podaniu infuzji z glukonianu wapnia. Ostra hipokalcemia nie powinna wystąpić, jeśli stężenie wapnia w osoczu zmniejsza się stopniowo, przez kilka dni po leczeniu.