Pamisol

Grupa farmakoterapeutyczna: bisfosfoniany - inhibitory resorpcji kości;
Kod ATC: M05B A03

Pamidronian disodu jest silnym inhibitorem osteoklastycznej resorpcji tkanki kostnej. In vitro wiąże się silnie z kryształkami hydroksyapatytu i hamuje zarówno formowanie się, jak i rozpuszczanie tych kryształków. Hamowanie osteoklastycznej resorpcji tkanki kostnej in vivo, może być przynajmniej częściowo zależne od wiązania się produktu leczniczego z mineralnymi składnikami tkanki kostnej.

Pamidronian hamuje dostęp prekursorów osteoklastów do kości. Jednak zasadniczy sposób działania in vitro i in vivo produktu leczniczego zależy od miejscowego i bezpośredniego hamowania resorpcji przez związane z tkanką kostną bisfosfoniany.

Badania doświadczalne wykazały, ze pamidronian hamuje indukowaną przez nowotwory osteolizę, gdy podaje się go przed wszczepianiem lub w okresie przeszczepiania komórek nowotworowych. Hamujący wpływ pamidronianu disodu na hiperkalcemię w przebiegu chorób nowotworowych jest uwidoczniony zmianach biochemicznych polegających na zmniejszeniu stężenia wapnia i fosforanów w surowicy krwi oraz wtórnie na zmniejszeniu wydalania w moczu wapnia, fosforanów i hydroksyproliny.

Hiperkalcemia może powodować zmniejszenie objętości płynu pozakomórkowego oraz zmniejszenie współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR). Pamidronian disodu, przez zmniejszenie stężenia wapnia we krwi, poprawia przesączanie kłębuszkowe i zmniejsza zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy u większości pacjentów.

Badania kliniczne przeprowadzone u pacjentów z nowotworem piersi i przerzutami nowotworowymi do kości z przewagą procesów litycznych oraz u pacjentów ze szpiczakiem mnogim w III stopniu zaawansowania z towarzyszącymi zmianami w kościach wykazały, że pamidronian disodu zapobiega powikłaniom ze strony układu kostnego (hiperkalcemia, złamania, radioterapia, operacje kości, ucisk na rdzeń kręgowy), opóźnia ich rozwój oraz zmniejsza bóle kości.

Wchłanianie:
Pamidronian disodu podaje się w infuzji dożylnej, więc wchłanianie jest całkowite w momencie zakończenia infuzji.

Dystrybucja:
Stężenie pamidronianu w surowicy szybko zwiększa się po rozpoczęciu infuzji i gwałtownie zmniejsza się po jej zakończeniu. Okres półtrwania produktu leczniczego w osoczu wynosi ok. 0,8 godziny. Stężenie produktu leczniczego w stanie stacjonarnym występuje zatem w czasie infuzji trwającej dłużej niż około 2 do 3 godzin. Maksymalne stężenie pamidronianu w osoczu - 10 nmol/ml występuje po infuzji dożylnej 60 mg pamidronianu w ciągu więcej niż 1 godziny, a całkowity klirens osoczowy wynosi około 180 ml/min.

U zwierząt i u ludzi podobny odsetek dawki pozostaje w ustroju po podaniu każdej dawki pamidronianu disodu. Kumulacja pamidronianu w kościach nie jest więc ograniczona zdolnością wiązania i zależy wyłącznie od podanej dawki podczas całego okresu leczenia. Odsetek pamidronianu znajdującego się we krwi i związanego z białkami osocza jest względnie mały (ok. 54%) lecz zwiększa się, gdy stężenie wapnia w osoczu jest nieprawidłowo zwiększone.

Wydalanie:
Pamidronian nie jest wydalany poprzez biotransformację. Po infuzji dożylnej około 20 do 55% dawki występuje w ciągu 72 godzin w moczu w postaci niezmienionej. W trakcie badań eksperymentalnych wykazano, że nie wydalona część dawki produktu leczniczego pozostaje w ustroju. Odsetek dawki pozostający w ustroju nie zależy od wielkości dawki (w zakresie od 15 mg do 180 mg) i od szybkości infuzji (w zakresie od 1,25 mg/h do 60 mg/h). Na podstawie wydalania nerkowego pamidronianu obserwowano dwie fazy wydalania z okresem półtrwania wynoszącym około 1,6 i 27 godzin. Klirens nerkowy wynosi około 54 ml/min i można stwierdzić trend korelacji klirensu nerkowego z klirensem kreatyniny.

Charakterystyka pacjentów:
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (w tym z ciężkimi zaburzeniami) nie zgłoszono kumulacji pamidronianu w osoczu prowadzącej do klinicznych działań niepożądanych. Dlatego nie wydaje się konieczne zmniejszenie dawki u pacjentów z jakimkolwiek stopniem zaburzenia czynności nerek (jednakże, badania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są ograniczone (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).
Badania farmakokinetyczne wykazują, że dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z jakimkolwiek stopniem zaburzenia czynności nerek. Jednakże do czasu uzyskania dalszego doświadczenia, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zalecana dawka szybkości infuzji wynosi 20 mg/h.
Klirens wątrobowy i metaboliczny pamidronianu jest znikomy. Nie należy się spodziewać, że zaburzenia czynności wątroby mogą wpływać na farmakokinetykę pamidronianu disodu. Jednak pamidronian wykazuje niewielki potencjał interakcji preparat-preparat na poziomie metabolicznym i wiązaniu z białkami osocza (patrz powyżej).

Pamidronian nie wykazał właściwości rakotwórczych podczas długotrwałych badań u szczurów i myszy. Pamidronian nie wykazał właściwości genotoksycznych w badaniach dotyczących mutagenności.