Monitorowanie niepożądanych działań leków na przykładzie leków stosowanych w reumatologii

Monitorowanie niepożądanych działań leków na przykładzie leków stosowanych w reumatologii

Agata Maciejczyk, Aleksandra Niedźwiecka

Pomimo tego, że system nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii działa w Polsce od początku lat siedemdziesiątych wiedza o nim, a co za tym idzie zaangażowanie fachowych pracowników opieki zdrowotnej w zgłaszanie powikłań polekowych, jest ciągle niewystarczające. Wejście Polski do Unii Europejskiej, dostosowanie krajowych przepisów do prawa wspólnotowego bardzo powoli wpływa na poprawę sytuacji, ale nie pozwala jeszcze na wyciąganie wniosków na temat bezpieczeństwa stosowania danego leku czy grupy leków w oparciu o własne dane. Bez względu na to jakie leki weźmiemy pod uwagę, liczba opisów przypadków nie daje możliwości oceny statystycznej danego problemu. Dodatkowo przy małej liczbie zgłoszeń każdy czynnik zewnętrzny potrafi zaburzyć proporcje i w krótkim czasie pokazywać obraz sytuacji odmienny od dotychczasowego. Jak w soczewce zagadnienia te obrazują zgłoszenia odnoszące się do leków stosowanych w reumatologii.

Od momentu leczenia chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów w ramach programów lekowych do Urzędu Rejestracji zaczęły napływać zgłoszenia działań niepożądanych towarzyszących stosowaniu metotreksatu. Jest to konsekwencją warunku włączenia pacjentów do programu lekowego, który zakłada, że leki biologiczne stosuje się, jeżeli konwencjonalne leki modyfikujące chorobę, w tym metototreksat okazły się nieskuteczne lub były źle tolerowane. W jaki sposób kryterium zakwalifikowania pacjentów do powyższego programu wpłynęło na stosunek liczby zgłoszeń dotyczących metotreksatu, w odniesieniu do ogólnej liczby zgłoszeń dotyczących wszystkich leków obrazują poniższe wykresy.

r1

r2

Przy braku wiedzy o wprowadzeniu powyższego programu można byłoby wysnuć fałszywe wnioski, że nagle metotreksat stał się bardziej szkodliwy.

Między innymi w celu uniknięcia wyciągnięcia wniosków na podstawie braku wiedzy o specyficznym sposobie zbierania danych do Urzędu należy zgłaszać zamiar prowadzenia badań porejestracyjnych, obejmujących m.in. zgłaszanie niepożądanych działań leku. Wówczas wzrost liczby zgłoszeń na temat danego leku wynika z aktywnego zbierania danych na ich temat, czyli jest to przyczyna administracyjna, nie związana z działaniem samego leku. W innym przypadku należałoby szukać powodu zwiększonej liczby zgłoszeń sprawdzając np. czy nie wprowadzono na rynek nowego leku stosowanego w tej samej jednostce chorobowej, który daje interakcje z lekiem będącym przedmiotem analizy, czy nie zmienił się sposób dawkowania leku i czy wreszcie niekorzystnych reakcji u pacjentów nie należy upatrywać w wadach jakościowych poszczególnych serii produktu albo stosowaniu leku podrobionego (zafałszowanego).

Wpływ na zwiększenie liczby zgłoszeń ma również wprowadzony pod koniec listopada 2013 r. przepis uprawniający pacjentów do bezpośredniego zgłaszania do Urzędu Rejestracji lub podmiotu odpowiedzialnego opisów reakcji, których doświadczyli oni sami lub osoby znajdujące się pod ich opieką.

I znowu można zauważyć tendencję coraz większego udziału ludzi nie będących fachowymi pracownikami opieki zdrowotnej w systemie nadzoru, ale mimo to liczba zgłoszeń dotycząca konkretnego leku jest zbyt mała, aby pokusić się o wyciąganie jakichkolwiek wniosków. Można jedynie stwierdzić, że napływają również pojedyncze przypadki zgłoszeń o lekach stosowanych w reumatologii - tak jak zgłaszane są pojedyncze opisy przypadków związanych z terapią lekami z innych grup.

Jednym ze sposobów mających prowadzić do skutecznego zbierania danych o nowych lekach jest dodatkowe monitorowanie. Lista produktów leczniczych podlegających tej procedurze jest publikowana na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków i sukcesywnie aktualizowana.

 

 

Na liście tej znajdują się też leki stosowane w reumatologii np:

  • Remsima (infliximab), Inflectra (infliximab) - stosowane w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, łuszczycowego zapalenia stawów czy też Protelos (strontium ranelate), Osseor (strontium ranelate) podawane w osteoporozie.

Wiadomo, że ulotka dla pacjenta i charakterystyka produktu leczniczego leków dodatkowo monitorowanych oznaczone są symbolem czarnego odwróconego trójkąta i zawierają zdanie wyjaśniające cel tego monitorowania z równoczesnym apelem o zaangażowanie się w zgłaszanie zaobserwowanych niekorzystnych reakcji związanych ze stosowaniem danego leku.

Na podstawie zgłoszeń z Polski trudno obecnie stwierdzić, by zakwalifikowanie tych leków do szczególnego nadzoru wpłynęło na wzrost liczby zgłoszeń.

W ogóle liczba opisów przypadków działań niepożądanych odnoszących się do leków stosowanych w reumatologii - z wyjątkiem zgłoszeń dotyczących metotreksatu - jest niewielka.

r3

 

r4

Biorąc pod uwagę tylko zgłoszenia o lekach stosowanych w reumatologii – z wyłączeniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych - proporcje między liczbą zgłoszeń dotyczących wybranych leków przedstawia się następująco:

r5

r6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Z zestawień wyłączono zgłoszenia po niesteroidowych lekach przeciwzapalnych, ponieważ stosowane są one w różnych wskazaniach, które nie zawsze są podane w opisie przypadku.

Należy też wspomnieć, że w stosunku do leków biologicznych - a między innymi ta grupa produktów podlega dodatkowemu monitorowaniu – w przepisach znalazł się zapis o obowiązku podawania w zgłoszeniu nazwy firmowej leku oraz numeru serii produktu, który wywołał działanie niepożądane. Jeżeli takie zgłoszenie przekazywałby lekarz, przepisujący pacjentowi lek stosowany ambulatoryjnie, to chory musiałby przynieść na wizytę, podczas której sygnalizowałby wystąpienie powikłań opakowanie wykupionego w aptece leku. Jest oczywiste, że lekarz wypisując receptę nie wie, jaką serię produktu otrzyma chory. Wspomniany przepis ma na celu umożliwienie porównania profilu bezpieczeństwa leków biologicznych z lekami do nich biopodobnymi, a także, czy reakcje niepożądane nie są wynikiem wad poszczególnych serii produktów. Jak wiadomo, leki biologiczne wytwarzane są metodami biotechnologicznymi, z użyciem żywych komórek roślinnych, zwierzęcych, bakterii, wirusów lub drożdży. Zawierają zwykle białka uzyskane metodą rekombinacji genetycznej. Produkty biopodobne, wprowadzane po wygaśnięciu ochrony patentowej produktów oryginalnych są wytwarzane przez innego producenta, z wykorzystaniem innej linii komórkowej, procesu technologicznego - chociaż chcącego wytworzyć produkt „naśladujący” produkt oryginalny. Produkty biotechnologiczne są trudne do wytwarzania i małe różnice w tym procesie mogą powodować wytworzenie produktu o odmiennych właściwościach. Stąd dodatkowe „zabezpieczenie” pozwalające na porównanie produktów leczniczych biologicznych i biopodobnych między sobą oraz tego samego produktu innej serii. Na podstawie bardzo skromnych danych z Polski nie jesteśmy w stanie przeprowadzać takich analiz. Wymóg wszedł w życie w listopadzie 2013 r., więc nawet zebranie doświadczeń z wielu krajów wymaga jeszcze czasu.

Dbałość o bezpieczeństwo farmakoterapii obejmuje obok działań rutynowych działania dodatkowe, takie jak wspomniane powyżej dodatkowe monitorowanie, a także prowadzenie porejestracyjnych badań dotyczących bezpieczeństwa, opracowywanie materiałów edukacyjnych czy wysyłanie komunikatów bezpieczeństwa.

Działania tego rodzaju były i są prowadzone również w odniesieniu do leków stosowanych w reumatologii.

W ostatnich latach Urząd Rejestracji zaakceptował wiele opracowanych przez podmioty odpowiedzialne materiałów edukacyjnych, mających na celu zwrócenie uwagi fachowych pracowników opieki zdrowotnej na zagrożenia towarzyszące terapii poszczególnymi lekami.

Były to m.in. materiały dotyczące:

  1. leflunomidu – o potencjalnym ryzyku hepatotoksyczności, zaburzeń hematologicznych (pancytopenii, leukopenii, eozynofilii, agranulocytozy), teratogenności, rozwoju zakażeń, w tym rzadkich przypadków niekontrolowanych infekcji, które mogą prowadzić do zgonu, infekcji o ciężkim przebiegu takich jak postępująca wieloogniskowa encefalopatia, a także procedury wymywania leku (przyspieszonej eliminacji z organizmu), gdy takie reakcje wystąpią,

  2.  rytuksymabu – zwracające uwagę na możliwość wystąpienia postępującej wieloogniskowej encefalopatii,

  3.  certolizumabu – o zagrożeniu rozwoju zakażenia (bakteryjnego, wirusowego, grzybiczego,
    w tym posocznicy, gruźlicy, zakażeń oportunistycznych), reaktywacji wzw, przypominające o przeciwwskazaniu stosowaniu leku w niewydolności serca, możliwości wystąpienia zespołu toczniopodobnego, reakcjach nadwrażliwości, reakcjach hematologicznych (niedokrwistość aplastyczna, leukopenia, pancytopenia, małopłytkowość), zaburzeniach neurologicznych (napady padaczkowe, zapalenie nerwów, neuropatie obwodowe),

  4. adalimumabu – o ryzyku wystąpienia zakażeń, w tym gruźlicy i przeciwwskazaniu stosowania leku u pacjentów z niewydolnością serca (stosowanie u dzieci),

  5. golimumabu – o rozwoju zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych i gruźlicy, reaktywacji wzw, ryzyku wystąpienia lub nasilenia zastoinowej niewydolności serca, reakcjach nadwrażliwości, materiały zawierają też wskazówki dotyczące techniki podawania preparatu,

  6. tocylizumabu – o ryzyku zakażeń, reakcji nadwrażliwości, hepatotoksyczności, wystąpienia zaburzeń demielinizacyjnych, o przeciwwskazaniu do szczepień żywymi oraz żywymi atenuowanymi szczepionkami.

Opublikowano i rozesłano też kilkanaście komunikatów wymagających szybkiego rozpowszechnienia informacji o istotnych problemach związanych z bezpieczeństwem stosowania leków reumatologicznych.

Komunikaty te rozsyłane były do fachowych pracowników opieki zdrowotnej stosujących leki tej grupy. Są one także dostępne na stronie internetowej Urzędu Rejestracji i stronach internetowych podmiotów będących właścicielami tych produktów.

Były to m.in. komunikaty dotyczące następujących leków:

  1.  Stelara (ustekinumab), podawanego w łuszczycy, informujący o ryzyku wystąpienia złuszczającego zapalenia skóry i złuszczania skóry (rok 2014).

  2. Protelos (ranelinian strontu), podawanego w osteoporozie – o zwiększonym ryzyku sercowo - naczyniowym i konieczności przerwania leczenia, jeżeli stwierdzi się u pacjenta niedokrwienną chorobę serca (rok 2014) oraz komunikat o przeciwwskazaniu podawania leku pacjentom z przebytą chorobą zakrzepowo-zatorową (rok 2012).

  3.  MabThera (rytuksymab) podawanego m.in. w reumatoidalnym zapaleniu stawów – o konieczności przeprowadzenia badania przesiewowego w kierunku zakażenia HBV przed rozpoczęciem podawania leku (2013 r.), a także komunikat o ryzyku rozwoju toksycznej nekrolizy naskórka czy zespołu Stevens-Johnsona (2013 r.) oraz komunikat o ryzyku wystąpienia reakcji nadwrażliwości związanej z wlewem dożylnym (2012 r.).

  4.  Prolia (denosumab), podawanego w osteoporozie – o ryzyku wystąpienia atypowych złamań szyjki kości udowej (2013 r.).

  5.  Diklofenak – o niewielkim zwiększeniu ryzyka zgonów sercowo-naczyniowych (2013 r.).

  6.  Nimesulid – o ryzyku uszkodzenia wątroby (2012 r.).

  7.  Ketoprofen podawany miejscowo – o potencjalnej możliwości występowania reakcji nadwrażliwości (od roku 2010, powtarzany przez kilka lat co pół roku, ostatni komunikat wysłano w 2014 roku.).

W przypadku ketoprofenu narzędziem, które miało służyć ograniczeniu ryzyka stosowania leku była zmiana kategorii dostępności ze sprzedawanego bez recepty na wydawany z przepisu lekarza.

Komunikaty te dostępne są na stronie internetowej Urzędu Rejestracji w zakładce „Komunikaty bezpieczeństwa”.

Opisy działań niepożądanych dotyczących leków stosowanych w reumatologii, które dotarły do Urzędu to reakcje znane, w zdecydowanej większości opisane w informacji o leku. Tak jak w odniesieniu do innych grup leków można potwierdzić, że nie zostały w Polsce zidentyfikowane nowe działania niepożądane leków reumatologicznych. Jednak dzięki dostępowi do międzynarodowych baz danych, głównie bazy Światowej Organizacji Zdrowia i unijnej bazy Eudravigilance mamy wgląd we wszystkie zgłaszane opisy przypadków. Uczestnictwo w pracach gremiów unijnych, wynikające z nich uzgodnienia przenoszone są na grunt polski. Część rozwiązań jest konsekwencją realizacji wniosków i zaleceń zawartych w decyzjach Komisji Europejskiej. Dotyczy to znaczącej części komunikatów bezpieczeństwa i materiałów edukacyjnych, które rozpowszechniane są we wszystkichpaństwach członkowskich w tym samym lub bardzo zbliżonym kształcie. Różnice mogą wynikać z  konieczności uwzględnienia realiów krajowych odnoszących się do organizacji służby zdrowia, koszyka usług gwarantowanych czy różnic w leczeniu grup pacjentów. Można jedynie mieć nadzieję, że w miarę poprawy funkcjonowania sytemu nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii w Polsce nasz udział w uzupełnianiu wiedzy o lekach będzie większy.

Źródło: URPL - BIULETYN BEZPIECZEŃSTWA PRODUKTÓW LECZNICZYCH nr 2/2015 (4)/ALMANACH Vol.10 NR 2´ 2015 35