Komunikat dot. leków zawierających chlorowodorek bendamustyny

Komunikat do fachowych pracowników ochrony zdrowia dotyczący produktów leczniczych zawierających substancję czynną chlorowodorek  bendamustyny

Zwiększona śmiertelność obserwowana w ostatnich badaniach klinicznych bendamustyny

Szanowna Pani Doktor / Szanowny Panie Doktorze,

w porozumieniu z Urzędem Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych podmioty odpowiedzialne za produkty lecznicze z substancją czynną chlorowodorek bendamustyny (lista produktów w postaci załącznika do niniejszego listu) pragną przekazać Państwu najnowsze ważne informacje dotyczące ich stosowania.

Podsumowanie

  • W   ostatnio   prowadzonych   badaniach   klinicznych   obejmujących    stosowanie   bendamustyny w  niezatwierdzonych  schematach  w  leczeniu   skojarzonym   lub   poza   zatwierdzonymi wskazaniami zaobserwowano zwiększoną śmiertelność pacjentów.  Najczęstszą  przyczyną  zgonów były zakażenia oportunistyczne, jednakże odnotowano także kilka śmiertelnych  przypadków związanych z toksycznym działaniem na serce, układ nerwowy i oddechowy.

Pragniemy przypomnieć o ważnych aspektach profilu bezpieczeństwa wynikających z analizy danych zebranych po wprowadzeniu  bendamustyny do obrotu:

  • Odnotowano  ciężkie  i  zakończone  zgonem  zakażenia  związane  ze  stosowaniem  bendamustyny, w tym: bakteryjne (sepsa, zapalenie płuc) oraz oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc  wywołane przez Pneumocystis jirovecii, a także zakażenia spowodowane przez wirus ospy wietrznej i półpaśca oraz cytomegalii.
  • Odnotowano przypadki nawrotu wirusowego zapalenia wątroby typu B u pacjentów, którzy byli nosicielami tego wirusa, prowadzące w niektórych przypadkach do ostrej niewydolności wątroby lub zgonu.
  • Leczenie chlorowodorkiem bendamustyny może powodować przedłużoną limfopenię (<600 komórek/µI) oraz zmniejszenie liczby (<200 komórek/µl) limfocytów T CD4+ (limfocyty Th) utrzymujące się przez co najmniej 7-9 miesięcy po zakończeniu leczenia , szczególnie w przypadku,  gdy  bendamustyna  jest  podawana  razem  z  rytuksymabem.  Pacjenci  z  limfopenią i zmniejszoną liczbą limfocytów T CD4+ po leczeniu chlorowodorkiem bendamustyny są bardziej podatni  na zakażenia oportunistyczne.
  • Charakterystyki Produktów Leczniczych zostaną zweryfikowane i uaktualniony zostanie rozdział poświęcony  ostrzeżeniom dotyczącym  zakażeń oportunistycznych.

Podstawowe  kwestie w zakresie bezpieczeństwa

Wskazania do stosowania bendamustyny obejmują:

  • przewlekłą białaczkę limfocytową (stadium choroby B lub C wg klasyfikacji Bineta) - leczenie pierwszego rzutu u chorych, u których nie jest zalecane stosowanie schematów chemioterapii zawierających  fludarabinę;
  • chłoniaki  nieziarnicze o  powolnym  przebiegu  -  w monoterapii  u chorych z progresją w trakcie lub przed upływem 6 miesięcy od zakończeniu leczenia rytuksymabem lub schematami zawierającymi rytuksymab;
  • szpiczaka  mnogiego  (stadium  Il  z  progresją  lub  stadium  lil   wg  klasyfikacji  Durie-Salmona)  - leczenie pierwszego rzutu w skojarzeniu z prednizonem, u chorych powyżej 65. roku życia, nie kwalifikujących   się   do   zabiegu   autologicznego przeszczepiania   komórek   macierzystych   szpiku, u których obecność  istotnej  klinicznie  ne uropatii  w  czasie  rozpoznania  uniemożliwia  leczenie  schematami zawierającymi talidomid lub bortezomib.

W ostatnich badaniach klinicznych,  w których  bendamustyna  stosowana  była w niezatwierdzonym w Charakterystyce Produktu  Leczniczego  (ChPL)  leczeniu  skojarzonym  lub  poza  zatwierdzonymi w ChPL wskazaniami, zaobserwowano zwiększoną śmiertelność w  grupie  bendamustyny. Najczęstszą przyczyną zgonów były zakażenia, jednakże odnotowano także kilka śmiertelnych przypadków związanych z toksycznym wpływem na serce, układ nerwowy i oddechowy.

Zwiększoną  śmiertelność   oraz   niekorzystny   profil   bezpieczeństwa   zaobserwowano   szczególnie w przypadku stosowania bendamustyny w skojarzeniu z rytuksymabem - w porównaniu z użyciem standardowych   schematów    zawierających    rytuksymab    CHOP-R    (rytuksymab    w    połączeniu z cyklofosfamidem,   doksorubicyną,    winkrystyną    i    prednizonem )    lub    R-CVP    (rytuksymab w połączeniu z cyklofosfamidem, winkrystyną i prednizonem) - jako leczenie pierwszego rzutu chłoniaka  nieziarniczego o powolnym  przebiegu (iNHL) lub chłoniaka z komórek  płaszcza (MCL)   w badaniu klinicznym BRIGHT. Podobne wyniki uzyskano w niedawnym badaniu klinicznym, oceniającym skutec zność i bezpieczeństwo skojarzenia bendamustyny z obinutuzumabem lub rytuksymabem w leczeniu wcześniej nieleczonego chłoniaka grudkowego (ang. follicular lymphoma). Stosowanie leczenia skojarzonego z bendamustyną wiązało się z wysokim odsetkiem  zgonów: 5.6% (19 pacjentów) dla połączenia obinutuzumab+bendamustyna i 4,4% (15 pacjentów) dla połączenia rytuksymab+bendamustyna, w porównaniu do: 1.6-2% dla schematu CHOP-R, CHOP-obin utuz umab , CVP-R oraz i CVP-obinutuzumab (badanie GALLIUM). W ostatnim roku odnotowano także zwiększoną śmiertelność w badaniach klinicznych dotyczących leczenia przewlekłej białaczki limfatycznej (CLL) oraz chłoniaków nieziarniczych o powolnym przebiegu (iNHL) z zastosowaniem wykraczającego poza zarejestrowane wskazania dla bendamustyny połączenia bendamustyna + rytuksymab + idelalisib.

Dodatkowo, niedawno przeprowadzona analiza danych bezpieczeństwa  wykazała  zwiększoną częstość zakażeń oportunistycznych po leczeniu bendamustyną. We wspomnianej analizie podkreślono również ryzyko limfopenii (<600 komórek / µI) i obniżenie liczby limfocytów T CD4- dodatnich  (<200  komórek  /  µI),  w  szczególności  w  przypadkach,  gdy  bendamustynę  stosowano w połączeniu z rytuksymabem.

W ramach przeglądu danych dotyczących bezpieczeństwa  zidentyfikowano  245  przypadków zakażenia wirusem cytomegalii (z czego 5% stanowiły przypadki zakończone zgonem), 206 przypadków zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca (z czego 1% stanowiły przypadki zakończone  zgonem),  79  przypadków   zapalenia   płuc  wywołanych  przez  Pneumocystis  jirovecii (z czego 42% stanowiły przypadki zakończone zgonem) oraz 42 przypadki nawrotu wirusowego zapalenia wątroby typu B (z czego 18% stanowiły przypadki zakończone zgonem). Większość przypadków oceniono jako związane przyczynowo z leczeniem bendamustyną, a u większości pacjentów objawy ustąpiły po zaprzestaniu stosowania bendamustyny i (lub) rozpoczęciu odpowiedniego leczenia objawowego. Ponadto, ostatnie dane wskazują na wyższą częstość zakażeń oportunistycznych, w porównaniu do danych zebranych w poprzednich latach oraz znacznie wyższą w porównaniu do ogólnej częstości występowania w tej populacji.

W zbiorczej analizie danych historycznych z  badań  z zastosowaniem  bendamustyny  w  monoterapii (n = 564), częstość zakażeń VZV, PJP i CMV wynosiła odpowiednio: 4,1% (zakres 2-15%), 0,4% (zakres 0-2%) i 0,9% (zakres 0-5%),  z jednym  odnotowanym  zgonem  spowodowanym  reaktywacją zakażenia CMV.

Zarówno częstość jak i przebieg zakażeń wydaje się być bardzo zmienny i za leżny od sytuacji klinicznej  pacjenta.  Wysoka  częstość  zakażeń  oportunistycznych  może  być związana  z limfopenią i  małą  liczbą  limfocytów   T  CD4+  (komórek   T  pomocniczych).  Limfopenię  (< 600  komórek/µl) i zmniejszoną liczbę limfocytów T CD4+ (komórek T pomocniczych) (< 200 komórek /µl) przez co najmniej 7-9 miesięcy po zakończeniu leczenia bendamustyną zgłaszano u znacznej części pacjentów, w szczególnośc i jeśli bendamustyna stosowana była w połączeniu z rytuksymabem.

W związku z powyższym Charakterystyki Produktów Leczniczych zostaną zweryfikowane i rozdział poświęcony ostrzeżeniom dotyczącym infekcji oportunistycznych zostanie uaktualniony.

Źródło:
Komunikat do fachowych pracowników ochrony zdrowia dotyczący produktów leczniczych zawierających substancję czynną chlorowodorek bendamustyny - zwiększona śmiertelność obserwowana w ostatnich badaniach klinicznych bendamustyny
[@:] http://www.urpl.gov.pl/, data pobrania: 29.09.2017 .

substancje czynne: 

Żródło informacji:

Ostatnie decyzje i komunikaty Głównego Inspektora Farmaceutycznego. Komunikaty bezpieczeństwa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.